新型小分子有望抵禦致癌KRAS蛋白的作用

2019年11月19日 訊 /生物谷BIOON/ --KRAS基因突變被認為是整個人類癌症譜系中腫瘤發生最常見的驅動因素，儘管其如此普遍，突變的KRAS蛋白仍然被認為是一個非常棘手的治療靶點；日前，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，Canon等人描述了一種小型分子，其能以高度的特異性和敏感性與一種突變的KRAS形式進行結合，並抑制該蛋白的功能，研究人員利用動物模型分析了這種抑制劑的工作機制，同時還發現其能有效收縮患者體內的腫瘤尺寸，這是臨床對特殊KRAS抑制劑產生反應的首個研究證據。

KRAS是一種能控制對細胞生長、分化和生存非常重要的信號通路的酶類，失活的蛋白會與GDP分子結合，GDP分子被GTP分子所取代會促進KRAS的構象變化，從而能夠促進酶類的結合併激活下遊的效應分子（如圖1a）；幾乎所有的促癌KRAS突變都會抑制GTP的破碎，從而以一種永久活性狀態來保留KRAS（如圖1b）， 其中一種突變就是利用甘氨酸殘基來替代半胱氨酸殘基，其所引發的突變蛋白KRAS-G12C則會在在很多癌症中很少被發現，其在肺癌中比較常見，大約佔非小細胞肺癌的12%左右。

圖片來源：Roy S. Herbst.doi：10.1038/d41586-019-03242-8

在過去幾年裡，研究人員開發出了多種不可逆的小分子抑制劑來與GDP結合的KRAS-G12C的口袋結構進行共價結合，從而抑制GTP的結合；這些抑制劑能夠成功抑制動物模型體內蛋白質的激活，但沒有一種對患者機體中的腫瘤產生任何效應，研究者Canon等人對一種名為AMG510的小分子抑制劑進行了研究，其能與GDP結合的KRAS-G12C形成共價鍵，AMG510與此前一種抑制劑（ARS-1620）擁有相似的結構特性，但其卻有一種關鍵的差異，即其能與在KRAS-G12C中形成的表面槽結構相結合，從而就能以較高的特異性來識別這種突變蛋白。

研究者表示，相比ARS-1620而言，AMG510能夠更高效地抑制GDP與GTP的交換，此外，AMG510還能強烈抑制擁有KRAS-G12C的細胞中ERK蛋白（KARS活性的已知效應子）的磷酸化，並損傷細胞的增殖。隨後Canon等人轉向對攜帶人類KRAS-G12C腫瘤細胞的小鼠進行研究，在100毫克/K歌的濃度下使用AMG510能夠導致腫瘤出現消退，但隨後癌症就會發生復發，然而在200毫克/K歌下，AMG510能在10隻小鼠中使得8隻小鼠機體的腫瘤發生永久性地消退；但值得注意的是，AMG510誘發細胞死亡的強大特性提高了其與其它半胱氨酸蛋白共價結合的可能性，如果未來其需要被定期應用到患者體內的話，研究者後期還需要對其進行更為深入的研究。

更有意思的是，僅當小鼠具有正常免疫系統功能時，其才能對200毫克/K歌劑量的AMG510療法表現出持久的反應；在缺少T細胞的小鼠中，腫瘤會發生復發，於是研究人員就想知道是否能將AMG510與抗PD-1免疫療法相結合來幫助調節患者機體的免疫系統使其能抵禦癌症；的確，當將100毫克/K歌劑量的AMG510療法與抗PD-1療法相結合時就能夠使得十分之九的小鼠機體中的腫瘤出現完全消退的表現。

研究者發現，AMG510療法能增強動物腫瘤中炎性分子-趨化因子的表達，這與腫瘤組織被T細胞和樹突細胞浸潤水平增加有關，這兩種細胞均能參與機體對癌症的免疫反應；隨後當研究者將KRAS-G12C癌細胞重新引入到已經被聯合療法治療的小鼠體內後，他們發現，小鼠機體中並沒有腫瘤發生生長；這就表明，上述聯合療法能夠幫助機體建立一種應對KRAS-G12C癌細胞的長效T細胞反應，當將AMG510療法與標準化療藥物或抑制MEK蛋白的藥物相結合時就能夠改善小鼠的治癒率和AMG510療法的治療效率。

這些研究數據或能作為AMG510臨床試驗的基礎，研究者Canon等人在4名非小細胞肺癌患者機體中描述了相關的臨床研究結果，所有患者都攜帶有KRAS-G12C突變，且都利用AMG510進行治療，這類癌症患者是一類數量非常小的病人，其治療結果往往有一定希望，在4名患者中，有2名患者機體中的癌細胞停止了生長；另外兩名患者表現出了部分效應，即治療6周後其體內腫瘤分別萎縮了34%和67%。

研究者Canon的研究發現也得到了其它研究小組更多臨床結果的支持，研究人員發現，AMG510在肺癌中擁有廣泛的活性，其中研究者在4名患者中觀察到了腫瘤的萎縮，而且在很多患者體內觀察到了腫瘤生長的停止；然而這些數據是在臨床試驗的早期階段進行報導的，而結腸癌患者的治療結果在早期戒斷看起來似乎並不那麼有希望，此外，當患者對AMG510療法產生耐受性後，研究者還想知道這種聯合療法策略是否能夠有效對這些耐藥性患者進行治療。

研究人們還想通過研究來解決其它問題，比如相比涉及化療或免疫療法等標準化療法，AMG510是否適合作為一線療法來治療攜帶KRAS-G12C的癌症；當癌症擴散到大腦後這種新型抑制劑是否還能繼續發揮作用？AMG510的最佳劑量及與該劑量相關的任何毒性還需要科學家們後期研究來確定，此外，有趣的是，研究者還想對比這種分子與目前臨床上使用的其它抑制劑的差異，比如名為MRTX849的小分子。

儘管如此，研究者Canon及其同事的研究結果提供了堅實的證據表明，AMG510療法能夠導致癌細胞死亡；此外，相關研究結果還證實了一種推測，即驅動癌症的KRAS-G12C攜帶了特殊的突變，該研究還為靶向治療KRAS提供了證據，並未將KRAS抑制帶入臨床提供了關鍵的一步；最後，研究者揭示了靶向性癌症療法和機體免疫反應之間的深入關聯，深入研究這種相關性或有望幫助研究人員開發新型癌症組合療法。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

【1】Roy S. Herbst & Joseph Schlessinger. Small molecule combats cancer-causing KRAS protein at last， Nature  575， 294-295 (2019) doi：10.1038/d41586-019-03242-8

【2】Jude Canon， Karen Rex， Anne Y. Saiki， et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity， Nature  575， 217–223 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1694-1