2020年4月10日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Journal of Medicinal Chemistry上的研究報告中，來自倫敦癌症研究所等機構的科學家們通過研究開發了一種抑制HSP72蛋白的新方法，HSP72對於幫助癌細胞存活並抵禦療法非常重要，相關研究結果有望幫助研究人員發現靶向作用該蛋白的新型癌症藥物。
圖片來源：Institute of Cancer Research
更重要的是，研究人員還開發了一種檢測技術來測定這種新型增強型方法相比早期手段在阻斷HSP72活性上的有效性到底有多少，結果發現，新方法在阻斷HSP72活性上的有效性是早期手段的100多倍。HSP72，即熱激蛋白72，其對於癌細胞生存至關重要，其主要負責沉默讓癌細胞自我毀滅的指令，目前研究人員很難找到有效抑制HSP72蛋白功能的新型藥物。
研究者表示，我們利用一種能形成化學鍵的小分子來靶向作用HSP72，其能永久性地破壞該蛋白的活性並抑制其正常發揮作用。這種類型的小分子蛋白抑制劑能形成一種化學鍵，其是藥物設計中的一個重要的通機制，其通常能夠利用一種名為半胱氨酸的胺基酸來發揮作用。但很不幸的是，半胱氨酸在蛋白質中很罕見，因此這就限制了其在開發新型療法上的應用，儘管其能夠有效抑制難以靶向作用的蛋白，但這項研究中，研究人員一直在尋求將這一機制擴展到其它更常見的胺基酸，尤其是賴氨酸中。
以這種方式使用賴氨酸仍然是非常新穎的，這就給研究者提出了一些獨特的挑戰，但能夠優化化合物的策略或許未來有望幫助研究人員開發新型療法。為了測定藥物樣的小分子對其靶點蛋白的效應，研究人員開發了一種能利用螢光偏振的新型技術，相比此前研究中所使用的化合物而言，這種新型策略在失活靶點的化學過程上能夠改善108倍，這種測試還能用於其它藥物的研發，因為其能幫助研究人員理解相似原型藥物的工作機制並能與其它策略進行準確對比。
後期研究人員還會深入研究來優化靶向作用HSP72的效率，同時還會將這一概念擴展到對癌症非常重要的激酶中去，抵禦激酶的靶向性療法往往能成功治療癌症患者，但患者機體的癌症常常會對療法產生耐受性，並促進藥物失效，研究者所開發的新型賴氨酸靶向性策略則能夠克服癌細胞的耐藥性並確保腫瘤會對療法再次敏感。研究者Matthew Cheeseman表示，靶向作用賴氨酸或許給我們提出了一種全新的挑戰，同時也給我們提供了新的機會，特別是在癌症耐藥性研究上。
當研究者靶向作用暴露的半胱氨酸殘基時，他們通常會發現，細胞會快速改變從而移除半胱氨酸，並使得藥物無法繼續正常發揮作用。然而，細胞中有很多賴氨酸，其通常在蛋白質產生上扮演著關鍵角色，研究者認為，細胞或許無法在不失去蛋白質功能的前提下利用一種可替換的胺基酸來替換賴氨酸。通過靶向賴氨酸，研究人員或許就能靶向作用關鍵的癌症蛋白並同時降低其產生耐藥性的風險。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Jonathan Pettinger，Michael Carter，Keith Jones, et al. Kinetic Optimization of Lysine-Targeting Covalent Inhibitors of HSP72, Journal of Medicinal Chemistry (2019). DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b01709