Nat Commun:乳腺癌基因有望成為開發肝母細胞瘤靶向性療法的潛在靶點

2020-12-05 生物谷

2019年9月11日 訊 /生物谷BIOON/ --肝母細胞瘤(hepatoblastoma)是一種罕見的肝癌，其發病率僅為百萬分之幾，然而其卻是引發嬰兒和幼兒患肝癌的主要原因，大部分的患者往往會在三歲之前確診為這類癌症。儘管手術和化療研究的進展意味著肝母細胞瘤患者的預後總體上表現較好，但侵襲性肝母細胞瘤往往會讓患者失去幾乎所有治療選擇，同時患者長期的生存率也較低。

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近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自大阪大學的科學家們基於此前研究在理解肝母細胞瘤發病原因上取得了重大進展，研究人員鑑別出了一種關鍵基因，有望幫助後期開發治療肝母細胞瘤的新型療法。早在1999年，研究人員就意識到，一大部分肝母細胞瘤患者（在某些群體中高達90%）都攜帶有β-連環蛋白（β-catenin）基因突變，作為Wnt/β-連環蛋白信號通路的一部分，β-連環蛋白能夠激活細胞生長和分化所需的基因的表達，如果任其發展，β-連環蛋白的積累就會導致腫瘤形成，Wnt/β-連環蛋白信號通路組分的突變會導致β-連環蛋白的積累，同時其在多種形式的癌症中也非常常見。

研究者Shinji Matsumoto說道，為此我們決定對肝臟腫瘤細胞中不典型的Wnt/β-連環蛋白靶點基因進行篩選來識別在肝母細胞瘤發生過程中扮演關鍵角色的新型基因，其中一個表達量最豐富的基因就是乳腺癌雌激素調控蛋白GREB1（growth regulation by estrogen in breast cancer 1），其是一種能夠參與乳腺癌細胞生長的雌激素效應基因；儘管在乳腺癌中有著明顯的特徵，但目前並沒有人確定GREB1實際上是Wnt/β-連環蛋白信號的一個靶點，而且研究者也並沒有證實GREB1在非激素敏感性腫瘤發生中所扮演的關鍵角色。

對GREB1蛋白進行詳細研究後，研究人員發現，GREB1是肝母細胞瘤發生過程中的一個關鍵角色；研究者Akira Kikuchi指出，小鼠肝癌模型中β-連環蛋白的過量表達會導致腫瘤的形成以及GREB1的增加，如果我們能夠抑制GREB1的產生，我們就能觀察到肝母細胞瘤細胞增殖水平的下降，以及研究動物中腫瘤產生量的減少。由於GREB1在細胞核中處於激活狀態，因此研究者就想嘗試利用氨基橋接核酸修飾反義寡核苷酸（amido-bridged nucleic acid-modified antisense oligonucleotides）來抑制腫瘤的形成，這些小型的單鏈DNA分子能夠通過與mRNA的結合來特異性地幹擾靶向蛋白的產生，GREB1靶向性寡核苷酸能夠成功減少GREB1的產生並抑制肝母細胞瘤腫瘤的產生。

最後研究者表示，利用這種新型策略，未來研究人員有望利用GREB1靶向性療法來特異性的靶向抑制肝母細胞瘤，從而治療患者並改善患者的生活質量。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Shinji Matsumoto, Taku Yamamichi, Koei Shinzawa, et al. GREB1 induced by Wnt signaling promotes development of hepatoblastoma by suppressing TGFβ signaling. Nature Communications, 2019; 10 (1) DOI:10.1038/s41467-019-11533-x

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