...揭秘科學家們如何利用組織幹細胞來開發新型靶向性再生醫學療法!

2020-11-26 生物谷

2020年11月25日 訊 /生物谷BIOON/ --幹細胞（SCs）能夠維持組織穩態並修復創傷，儘管在組織結構和再生需求方面存在一定差異，但幹細胞在微環境生境溝通從靜態過渡到再生狀態方面通常會遵循相似的模式，日前一篇發表在國際雜誌Cell Stem Cell上題為「Tissue Stem Cells： Architects of Their Niches」的研究報告中，來自洛克菲勒大學等機構的科學家們通過利用機體中受壓力最大的組織中的皮膚上皮組織和骨骼肌組織進行研究強調了幹細胞神經成分的相似性和差異性，同時還闡明了幹細胞如何介導天然的組織再生並執行損傷所引起的機體的再生行為，此外，研究人員還討論了在機體老化期間這些通訊網絡是如何中斷的，以及理解組織中幹細胞的特性如何幫助改善再生醫學療法的研究和開發。

文章中，研究人員從：1）皮膚幹細胞及其生境；2）靜態及與肌肉乾細胞生境之間的關聯；3）脈管系統在肌肉乾細胞生境中的關鍵角色；4）損傷後的組織修復；5）機體衰老等方面進行了詳細闡述；這篇綜述文章中，研究人員強調了組織幹細胞作為「建築師」設計並創造自身生境的自我調節角色，這需要精心的設計細胞外基質的結構組分，並將幹細胞牢牢鎖定到其生境中，合成生長因子和其它細胞類型也參與的細胞因子等；同時還能呈現出接收來自細胞鄰居信號的特殊受體，研究者發現了幹細胞的顯著共性，其在各自的組織再生中的功能並不相同。

圖片來源：Elaine Fuchs et al. Cell Stem Cell (2020) doi:10.1016/j.stem.2020.09.011

靜止狀態（Quiescence）並不是一種被動狀態，其就好像分化狀態一樣，需要持續性地主動調節來維持；在皮膚和肌肉乾細胞中，典型的WNT信號能夠介導從靜止狀態退出並發送信號促使幹細胞擴張，因此WNTs或其下遊靶點β-連環蛋白就必須在靜止狀態下受到控制，這就可以通過膜成分（比如肌肉乾細胞中的神經和肌肉鈣黏蛋白）隔離β-連環蛋白來實現，或者通過表達能升高WNT信號閾值的轉錄因子來實現。為了限制增殖，幹細胞也部署了多種信號機制來調節機械敏感性的轉錄因子YAP並維持其磷酸化修飾，從而預防其轉移到細胞核中，在細胞核中其就會誘導激活的幹細胞狀態。這些機制很可能是不同幹細胞類型和其生境所共享的普遍特性。

儘管在多達40多年裡科學家們能夠成功利用皮膚幹細胞作為治療燒傷患者的成功療法，但幹細胞療法直到最近才開始恢復其「活力」，這是因為科學家們能夠培養大多數組織幹細胞的能力以及替代或糾正參與遺傳性疾病發生的基因突變的策略。當然了科學家們在研究中所遇到的障礙依然會持續存在，特別是在細胞療法中如何使用肌肉乾細胞的問題，儘管取得了異性的進展，但組織衍生的肌肉乾細胞的足夠數量或許並不容易產生，目前研究人員在ipsCs轉化為肌肉乾細胞取得了重大進展，但其成熟度還有待於提高。因此，利用CRISPR-Cas9技術來糾正杜氏肌營養不良患者機體成熟肌纖維中的肌營養不良蛋白突變的幹細胞策略或許並沒有被及時開發出來，但隨著臨床試驗的鄰近，如今研究人員在小鼠和狗身上的研究已經取得了一定進展。而研究人員依然需要克服的挑戰就是如何利用CRISPR-Cas9技術實現對肌肉乾細胞的正確修飾，這對於後期開發治療杜氏肌營養不良症的新型療法至關重要。

在機體老化和遺傳性肌肉萎縮疾病發生期間，肌肉乾細胞再生潛力會逐漸喪失；與對抗肌肉萎縮或基因替代療法相結合，目前研究人員正在利用創新性的治療性策略進行臨床前研究來調查該策略在恢復生境中內源性老化肌肉乾細胞的潛力。研究人員所取得的研究突破將會來自於對幹細胞及其生境之間複雜串擾的深入理解，相信通過科學家們後期不斷深入的研究，未來他們或將有望開發出新型治療性製劑來利用組織幹細胞的非凡潛力發揮機體疾病的治療效用。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Elaine Fuchs，Helen M.Blau. Tissue Stem Cells: Architects of Their Niches, Cell Stem Cell (2020) doi:10.1016/j.stem.2020.09.011

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