未來醫學的發展熱點:幹細胞與再生醫學

2021-01-07 生物谷

機體損傷和疾病康復過程中受損組織和器官的修復與重建仍然是生物學和臨床醫學面臨的重大難題。據報導,全世界每年約有上千萬人遭受各種形式的創傷,有數百萬人因疾病康復過程重要器官發生纖維化而導致功能喪失,有數十萬人迫切希望進行各種器官移植。但令人遺憾的是目前的組織器官修復無論是體表還是內臟,仍然停留在纖維化修復(瘢痕癒合)的解剖修復層面上,離人們所希望的「再生出一個完整的受損器官」差距甚遠。另一方面,器官移植作為一種替代治療方法儘管有其巨大的治療作用,但它仍然是一種「拆東牆補西牆」的有損傷和有代價的治療方法,而且由於受到倫理以及機體免疫排斥等方面的限制很難滿足臨床救治的需要。因此,藉助於現代科學技術的發展,如何使受損的組織器官獲得完全再生或在體外複製出所需要的組織或器官進行替代性治療便成為生物學、基礎醫學和臨床醫學關注的焦點,不僅具有重要科學價值,而且還有巨大的應用前景。

20世紀90年代以來,隨著細胞生物學、分子生物學、免疫學以及遺傳學等基礎學科的迅猛發展以及幹細胞和組織工程技術在現代醫學基礎研究和臨床中的應用,使得現代再生醫學已初步顯示出良好的發展前景。在國際上,再生醫學已經成為當今生物學和醫學關注的焦點和研究的熱點。在國內,再生醫學的重要性已引起相關決策部門和科技人員的高度重視,已初步建立起一支老中青相結合的再生醫學研究隊伍,且初步取得一些再生醫學領域的研究成果。但是也應當看到,再生醫學作為一個既古老而又年輕的科學領域,由於學科間的交叉以及科學問題的複雜,目前人們對再生醫學的基本概念、範疇、重要的科學問題以及將來的應用前景等還缺乏真正了解,該領域研究中涉及的技術平臺還沒有完全建立,所涉及的倫理道德還缺乏相應的規範。

為此,香山科學會議日前召開了題為「再生醫學」的第264次學術討論會。會議由第三軍醫大學王正國院士、軍事醫學科學院吳祖澤院士和上海第二醫科大學曹誼林教授擔任執行主席。來自21個單位,包括全國主要組織工程、幹細胞研究中心的學術帶頭人以及臨床醫學家、生物學家、生物醫學工程專家和社會科學倫理學專家等41位科學家出席了會議。

王正國院士為大會作了題為「再生醫學——機遇與挑戰」主題評述報告,王正國院士談到再生醫學含有基因治療、組織工程治療、組織器官移植、組織器官缺損的再生與生理性修復以及活體組織器官的再造與功能重建。組織工程是再生醫學的外延,拓寬了再生醫學的廣度和深度。組織工程已成為Regenerative Medicine(RM)研究和發展的主要方向。含RM核心內容(種子細胞生物材料組織構建技術),體現RM的優越性,是完美的組織再生,小損傷,大修復,完美形態修復。從外科學的發展歷程來看,先後經歷了三個「R」階段,即切除(Resection)、修補(Repair)和替代(Replacement)。組織工程學的出現,意味著外科學已進入「再生醫學」(Regenerative Medicine)的新階段,是第4個「R」。此外他還提出了「微生態治療」的概念,認為人體內有很多微生物共同存在,以維持生態動態平衡。體內微生態平衡是否也應列入再生醫學範疇?這是一個發展中的問題,有待大家討論。

吳祖澤院士為大會作了題為「骨髓幹細胞與基因治療結合——一種新的損傷性疾病治療策略」的主題評述報告。評述了幹細胞生長因子的基因治療研究工作。他認為幹細胞生長因子有很強的促血管生長和抗纖維化作用。利用攜帶HGF基因的重組腺病毒載體感染心肌細胞,可以在心肌缺血區局部表達HGF,動員並誘導骨髓幹細胞分化為內皮細胞,促進血管生成。利用性別決定基因Sry原位雜交,證明局部植入的雄性大鼠骨髓間充質幹細胞整合到受體雌性大鼠缺血區,表明骨髓幹細胞與基因治療結合是一種新的損傷性疾病的治療策略。

會議就「再生醫學的概念與範疇」、「再生醫學與組織工程的關係」、「再生醫學與幹細胞的關係」、「再生醫學與生物力學的關係」以及「再生醫學將來發展的重點方向」等五個中心議題進行了廣泛深入的討論。

生醫學的概念與範疇

有位專家認為,再生醫學是通過研究機體的正常組織特徵與功能、創傷修復與再生機制及幹細胞分化機理,尋找有效的生物治療方法,促進機體自我修復與再生,或構建新的組織與器官,以改善或恢復損傷組織和器官的功能的科學。他提出移植幹細胞可優勢分布於損傷局部,但數量有限(<3%),將基因克隆到腺病毒表達載體能加強定向,轉染幹細胞使之增加基因表達,增強了促癒合作用。同時還發現了3個來源於大鼠、5個來源於人的真皮幹細胞克隆、體外長期連續培養過程中全部發生惡性轉化。不同幹細胞克隆轉化時間從50代至80代不等,建議在臨床實際應用中不要用培養很多代的幹細胞。

有的專家指出,再生醫學是指利用生物學及工程學的理論方法創造丟失或功能損害的組織和器官,使其具備正常組織和器官的機構和功能。盧世璧院士還介紹了軟骨組織工程方面的進展。

還有專家認為,再生醫學的概念應有廣義和狹義之分。廣義上講,再生醫學可以認為是一門研究如何促進創傷與組織器官缺損生理性修復以及如何進行組織器官再生與功能重建的新興學科,可以理解為通過研究機體的正常組織特徵與功能、創傷修復與再生機制及幹細胞分化機理,尋找有效的生物治療方法,促進機體自我修復與再生,或構建新的組織與器官以維持、修復、再生或改善損傷組織和器官功能。狹義上講是指利用生命科學、材料科學、計算機科學和工程學等學科的原理與方法,研究和開發用於替代、修復、改善或再生人體各種組織器官的定義和信息技術,其技術和產品可用於因疾病、創傷、衰老或遺傳因素所造成的組織器官缺損或功能障礙的再生治療。

再生醫學與組織工程的關係

組織工程最初是用來描述體外構建組織或器官的有關理論和技術,現在它的內涵也在不斷擴大,凡是能引導組織再生的各種方法和技術均被列入到組織工程範疇內。組織工程的科學意義不僅在於提出了一個新的治療手段,更主要的是提出了複製組織、器官的新理念,使再生醫學面臨重大機遇與挑戰。

解放軍總醫院黃志強院士在題為「再生醫學」的專題報告中,評述了通過應用組織工程及相應的綜合技術研究構建組織工程化肝臟的方法。肝臟本身是再生能力很強的器官,在新的視角下,幹細胞的培養、擴增與移植及整體肝臟的體外構建,已成為當前再生醫學中的熱點,但由於肝臟的結構和功能上的複雜性,仍然是首推的難點。

「組織工程與再生醫學」的專題報告,介紹了大量有關支架材料(細胞治療的生物活性材料、生物活性因子、細胞支架材料複合體)的工作。

「心臟再生與心肌組織工程研究進展」的專題報告指出,在組織工程、生物材料、幹細胞研究中近十年取得的突破性進展為「再生醫學」的發展帶來了新的機遇,心臟組織再生是人類面臨的最大挑戰。

「再生醫學的嶄新前沿——肝臟再生與人工製造」的專題報告,介紹了肝組織工程的國外研究現狀以及國內進展。

再生醫學與幹細胞的關係

「成體幹細胞可塑性研究與組織再生」的專題報告,介紹了成體幹細胞的可塑性,幹細胞的誘導分化與組織的功能性修復的關係等。成體幹細胞在疾病治療中可能突破的幾個方面,包括皮膚附件再生、心血管疾病治療等。目前已初步觀察到在特定條件下骨髓幹細胞有可能變成汗腺、皮脂腺以及毛囊等。

成體幹細胞是非常有價值的研究對象,其相對胚胎幹細胞的優勢在於可對臨床應用有更實際的表現。近來又提出了亞全能幹細胞學說,這種細胞剛脫離胚胎幹細胞特徵,但又不是成體幹細胞,通過實驗證明,人體亞全能幹細胞能夠誘導分化為各種組織細胞,通過移植給受者參與組織的再生與修復,為惡性血液病、心血管疾病、糖尿病、肝功能衰竭多種嚴重疾病拓展了新的治療途徑。幹細胞可用於許多疾病或損傷的治療。

「幾種新技術在骨再生中的應用」的專題報告,介紹了納米技術的應用,使我們得以在分子水平觀察、幹擾和模擬組織再生、計算機輔助技術的應用、基因修飾技術的應用(包括局部基因釋放載體技術、局部基因釋放細胞技術),對再生醫學的發展有促進作用。重慶大學楊力教授認為組織工程中生物力學起著很重要的作用,這是大家都遇到的問題。幹細胞研究中的分化誘導加上力學的刺激後,新的生長因子可能出現,如果缺乏力學環境就可能只有形態而沒有功能。生物材料的評價等需要生物力學的幫助,這樣再生醫學就為生物力學提供了新的平臺。

專家建議:

會議專家認為目前統一對再生醫學概念的認識還為時過早,重要的是如何形成幾個重要的科學問題。專家對再生醫學將來的發展提出了以下建議:

1、需要進一步明確再生醫學要解決的科學問題是什麼?只有明確再生醫學需要解決的科學問題,才有可能在基礎理論方面獲得突破和為將來的發展打下基礎。專家們認為,再生醫學的科學問題實際上是發育生物學所面臨的問題,其核心是細胞的誘導分化與調控。將基礎研究、產業化和企業生產這三階段相銜接,才可能將目前個體化治療進入到有統一標準的臨床治療。目前我國基礎理論研究水平有限,一定程度上阻礙了臨床的發展。雖然臨床前景很好,但一考慮到可能會癌變就不敢做了,這不是臨床的問題,說明很多理論需要研究。

2、再生醫學的發展必須堅持基礎理論創新與解決臨床的實際問題相結合,多學科結合,走出一條以創新為基礎,以服務病人為目的的科研之路。從研究總體上來說,再生醫學上的問題更多的是應用研究,應多考慮臨床的需求,研究的結果服務於臨床。目前再生醫學的一些領域中,如組織工程與幹細胞治療方面與臨床的結合比較緊密,一些治療方法和治療產品已在臨床應用並初步觀察到一些成功的苗頭,這是一個好的開端。但目前在再生醫學基礎理論尚沒有完全突破的情況下需不需要開展相關的臨床治療值得考慮。鑑於目前國內外的發展,可以選擇一些治療目的明確、易於觀察,治療手段方便的適應症開展研究。

3、在臨床觀察中要特別注意長期效應和可能的不良反應,主要是幹細胞安全性和定向分化的問題。多位專家強調,與傳統醫藥幾千年歷史和化學製藥幾百年歷史相比,再生醫學中的某些治療方法,如幹細胞治療,生物產品治療,基因技術以及組織工程技術等的發展歷史仍是很短,只有幾十年或十餘年,因此在這麼短的時間內要確切評價一種治療方法需要持更加慎重的態度,一方面使這種治療方法更具科學性,同時在另一方面也切實保障病人的生命安全。

4、注意倫理和道德問題。在討論會中,大家比較關心在開展再生醫學研究中可能涉及的倫理學問題。要重視立法,倫理法規要與國際接軌,在這個問題上我們的意識是落後的,做得還不夠。有人想捐贈遺體,但找不到地方接受,而且器官移植不規範、很浪費,每次只拿一個器官。在此呼籲管理部門應出臺相應的倫理政策、法規,呼籲對遺體的捐贈立法。還要注意安全性和風險性。這些倫理學的問題有待我們在前進中逐步解決。

5、目前我國的團隊跨度比較大,需要做大量的基礎研究工作,在某些領域雖然建設發展很快,已很超前,但弱勢需要加強,更需要有創新性,同時要有科學的認識過程,對發展有合理的預測。所以如何組建再生醫學的優勢團隊,如何和各個領域的專家整合起來進行合作,以集中力量進行科學攻關和組織重大科技項目。

6、應用研究和產品概念的問題。國內對產品的概念沒有很清楚的理解,如果企業能早些介入基礎研究會有很好的效果,我國的科研人員也應加強對企業和產品的了解,使科研成果轉化成生產力。(生物谷Bioon.com)

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