再生醫學的新主流:幹細胞外泌體修復心臟功能

2020-12-05 健康界

幹細胞外泌體已經被廣泛應用於組織修復以及缺血性疾病等的治療研究，成為了醫學領域的新熱點。近期，幹細胞雜誌（STEM CELL）最新發表的綜述描述了幹細胞外泌體對於心臟的修復以及保護的作用，圍繞幹細胞外泌體的功能以及臨床應用研究，展示了幹細胞外泌體治療心臟相關疾病的潛力。

外泌體：幹細胞修復心臟功能新主流

成年人的心臟再生能力非常有限，以往因為心肌損傷，尤其是急性心肌梗塞引發的心肌損傷會導致患者繼發心力衰竭。幹細胞移植治療一直以來都被認為是修復心臟功能的前景廣闊的方法。

研究表明幹細胞治療主要是通過注射幹細胞進入人體內發揮旁分泌因子作用而產生治療效果[1]。這些旁分泌因子包括了經典分泌蛋白（生長因子和細胞因子），並通過脂質雙層膜包圍分泌囊泡。臨床前模型的數據說明了「以外泌體為中心的觀點將會推動幹細胞修復心臟功能的研究」[2]。

外泌體按照大小可以分為三類：外泌體（直徑20-150nm），微囊泡（直徑100-1000nm），以及凋亡小體（直徑＞500nm）。外泌體是通過多囊泡體與質膜融合形成多囊泡胞內體這個途徑產生的，從而使得囊泡作為外泌體釋放到細胞外空間。

外泌體的內含物包括了遺傳物質、蛋白質和脂質。外泌體富含miRNA，這些遺傳物質能夠使得外泌體在人體內充分發揮它的功能。有研究表明，間充質幹細胞治療心臟纖維化和增強血管生成很大程度上是由旁分泌信號傳導機制介導的，它可以調節心肌細胞離子通道活性[3]。另外，包含著miRNA的外泌體可以通過培養中的各種細胞類型分泌，並且miRNA的表達改變與心血管疾病相關。

間充質幹細胞外泌體修復心臟功能的理論依據

研究表明，間充質幹細胞的作用主要歸因於其分泌大量營養因子的能力，這些營養因子可以促進血管生成，抑制細胞凋亡，調節免疫應答。越來越多的證據顯示，間充質幹細胞衍生的胞外囊泡含有脂質、蛋白質、代謝物和RNA，在這種旁分泌機制中發揮關鍵作用。在心臟供血不足的病理環境中被封裝的miRNAs已被確認為是血管生成的重要正向調節因子，從而為心血管疾病的治療開闢了一條新的途徑[4]。

此外，在再生醫學中，間充質幹細胞分泌的外泌體可刺激受體細胞增殖，抑制細胞凋亡。因此，它們的促血管生成作用與維持內皮細胞生存和增殖的能力有關。

科研人員發現間充質幹細胞條件培養基增加了小鼠心室肌細胞中的L型鈣通道電流和內質網鈣ATP酶活性。從而導致鈣瞬變幅度增加並加速了鈣瞬變衰減[5]。另外，間充質幹細胞已顯示與心肌細胞形成間隙連接，直接導致異種細胞偶聯和自發融合，這會影響心肌的電生理。計算模型研究表明，如果僅考慮異種細胞偶聯機制（即忽略旁分泌），則間充質幹細胞會通過縮短動作電位和降低傳導速度來影響心臟電生理，從而增加心臟電活動重新進入的可能性6]。

2015年發表的一項突破性研究表明，間充質幹細胞外泌體通過抑制大鼠心臟梗死區的免疫細胞侵襲和增殖來抑制急性心肌梗死期間的炎症反應[8]。

幹細胞外泌體的優勢

幹細胞分泌的外泌體在啟動靶基因的轉錄和影響受體細胞表型的蛋白質翻譯中發揮著重要作用。重要的是，與幹細胞不同，外泌體對受損的微環境不響應，但具有改變細胞外基質，改變受體細胞的轉錄組和蛋白質組，調節細胞凋亡，生長，增殖和分化途徑的能力。

臨床前缺血性心臟病模型中越來越多的證據表明，幹細胞衍生的外泌體對於改善疾病微環境是有顯著效果的。基於幹細胞外泌體的治療方式具有取代細胞治療的潛力。未來，除了外源性幹細胞外泌體的治療性給藥外，在疾病條件下可能還需要抑制內源性細胞釋放的有害囊泡，這方面的機制還需開展更多的研究。

參考資料：

【1】Orlic, D., Kajstura, J., Chimenti, S. et al. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature 410, 701–705 (2001). https://doi.org/10.1038/35070587

https://www.nature.com/articles/35070587

【2】Glembotski C. C. (2017). Expanding the Paracrine Hypothesis of Stem Cell-Mediated Repair in the Heart: When the Unconventional Becomes Conventional. Circulation research, 120(5), 772–774. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.310298  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5430302/

【3】Tao, H., Han, Z., Han, Z. C., & Li, Z. (2016). Proangiogenic Features of Mesenchymal Stem Cells and Their Therapeutic Applications. Stem cells international, 2016, 1314709. https://doi.org/10.1155/2016/1314709 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4736816/

【4】Lai RC, Arslan F, Lee MM, et al. Exosome secreted by MSC reduces myocardialischemia/reperfusion injury. Stem Cell Res. 2010; 4(3): 214‐ 222. 

【5】DeSantiago, J., Bare, D. J., Semenov, I., Minshall, R. D., Geenen, D. L., Wolska, B. M., & Banach, K. (2012). Excitation-contraction coupling in ventricular myocytes is enhanced by paracrine signaling from mesenchymal stem cells. Journal of molecular and cellular cardiology, 52(6), 1249–1256. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2012.03.008

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3570146/

【6】Mayourian, J., Savizky, R. M., Sobie, E. A., & Costa, K. D. (2016). Modeling Electrophysiological Coupling and Fusion between Human Mesenchymal Stem Cells and Cardiomyocytes. PLoS computational biology, 12(7), e1005014. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1005014

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4959759/

【7】Kore, R.A., Henson, J.C., Hamzah, R.N. et al. Molecular events in MSC exosome mediated cytoprotection in cardiomyocytes. Sci Rep 9, 19276 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-55694-7 https://www.nature.com/articles/s41598-019-55694-7

【8】Teng X, Chen L, Chen W, Yang J, Yang Z, Shen Z. Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Improve the Microenvironment of Infarcted Myocardium Contributing to Angiogenesis and Anti-Inflammation. Cell Physiol Biochem. 2015;37(6):2415-24. doi: 10.1159/000438594. Epub 2015 Dec 9. PMID: 26646808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26646808/

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