抑制炎症,激活抗凋亡,促進組織修復,幹細胞外泌體的好處太多了

本文作者：復旦大學藥理學@ 果熊

摘要：

"外泌體"這個概念在抗衰老圈風生水起，你能買到的抗老產品，從"外泌體"護膚品到"外泌體"給藥，很大可能性都只是在收你的智商稅……於抗衰老而言，外泌體是促進我們衰老的兇手，也有望成為抗衰老的選手。

正文：

外泌體——細胞的"屎尿屁"

上世紀80年代，科學家們發現細胞能通過胞吞、胞飲的方式攝入外源性物質，在內部加工，打包成一顆顆小泡泡再排出細胞外，這些小泡泡被稱為外泌體（exosome）[1]。

圖註：外泌體分泌過程示意圖

這種攝入又排出的過程，是不是很像"拉粑粑"。我們把外泌體比喻成"細胞的便便"吧。

特定的細胞可以再攝入這坨"便便"，接收其中的物質。外泌體的內容物中包括有蛋白質、DNA片段[2]、信使RNA（mRNA）、微小RNA（miRNA）、小幹擾RNA（siRNA）等參與基因表達調控的信號分子。

圖註：外泌體成分模式圖

接收了外泌體的細胞，根據上一個細胞所傳遞的信號作出相應的反應，便起到了細胞間信息交流的目的。

別小看這些"便便"，它們可是使命必達的"快遞小哥"，從來不會送錯件——它們表面覆蓋有細胞膜連帶著膜上的配體蛋白（ligand），這是它們隨身攜帶的"鑰匙"，只能和指定"收件細胞"表面的"鎖"——受體蛋白（receptor）識別[3]，打開大門，外泌體得以進入指定細胞內，這個過程被形象地稱為歸巢內化。

眾所周知，同一個人吃不同的食物，或者兩個人吃相同的食物，拉出的"便便"都會在形態上和理化性質上有巨大的差異。

外泌體也一樣，不同細胞類型分泌的外泌體內容不同，甚至不同狀態下的統一細胞分泌的外泌體內容都不同[4]。這使得外泌體充滿著不確定性。

間充質幹細胞外泌體——再生醫學當紅炸子雞

所有活細胞都可以分泌外泌體。人體千千萬萬種細胞之中，目前被研究最多的，臨床試驗在跑的，是在再生醫學領域有著巨大潛力的間充質幹細胞（MSC）所分泌的外泌體。

研究發現，在人工培養的間充質幹細胞中，某些特定的RNA會優先累積，形成外泌體 [5]，這可能讓間充質幹細胞外泌體裡的成分不至太過"隨緣"。外泌體具備幹細胞特有的調節功效，又比幹細胞利於儲存，適合大規模生產[6,7]。

動物實驗證實了，間充質幹細胞外泌體（MSC-Exos）有抑制炎症反應、激活抗凋亡和促存活途徑等促進組織修復和再生的作用[8]。

圖註：間充質幹細胞外泌體在再生醫學領域的應用潛力[8]

這些作用提示，MSC-Exos在退行性疾病和炎性疾病的治療方面很有前途。目前MSC-Exos在進行的臨床研究包括：靜脈注射治療自身免疫相關的1型糖尿病（ClinicalTrails登記號，下同：NCT02138331）、滴眼治療慢性移植物抗宿主病引起的乾眼症（NCT04213248）、牙周袋注射治療牙周炎（NCT04270006），甚至是氣凝膠吸入治療重症新冠肺炎（NCT04276987、NCT04491240）等等。

從天然外泌體到抗衰老利器——尋找真正的應許之地

學術界近年興起的外泌體研究熱潮，及連帶提出的研究一個細胞所有分泌蛋白和外泌體成分的分泌組學（secretomics）概念。怎麼看都有著與更早些出現、仍方興未艾的微生物組學/微生態（microbiome）相似的影子……

腸道微生態衝出去那麼多年，關於各種菌群的研究不勝枚舉。幾十年過去了，還是沒能做到用任何有效的單一菌群去治病，仍然停留在最初的起點——用健康人的完整便便給病人進行糞菌移植（FMT）。

外泌體這坨"便便"也一樣，靠著天然獲取、如"盲盒"一樣成分都探不明、充滿不確定性的完整幹細胞外泌體去嘗試治病，實乃現階段的無奈之舉。

隨著研究的深入，外泌體應用有兩條"花路"擺在面前：

一是，篩選出各種外泌體中最有用的單個信號分子，通常會是一些寡核苷酸（如miRNA、siRNA）。但像之前分析過的程柯教授的防脫髮外泌體一樣（延伸閱讀：程柯），這個探索的過程道阻且長，有時並不那麼順利，需要科學家們的大量艱苦工作。

圖註：從成纖維細胞外泌體中鑑定出的一些抗光老化miRNA分子（Hu S, et al.）

二是，將外泌體用作藥物的載體。有了外泌體的加持，藥物可以指哪打哪。甚至能夠輕鬆跨過曾經被視為"不可逾越之山峰"的血腦屏障，送達腦細胞，內化、生效[9]。《自然》（Nature）雜誌也在上個月發過綜述，暢想改造後的外泌體搭載人工合成寡核苷酸藥物的無限未來[10]。

當然，外泌體搭載藥物的處理工藝很複雜，絕對不是自己在家拿個瓶子DIY搖一搖就能做到。

圖註：用改造後的外泌體搭在人工合成siRNA進入腦細胞的藥物模型[10]

對於抗衰老而言呢？舉一個例子：

衰老細胞（senescent cell）與其分泌的衰老細胞分泌表型（SASP）是公認的衰老重要使動因素之一。SASP便是衰老細胞的"分泌組"。

SASP一部分是分泌蛋白形式（sSASP），另一部分則是外泌體的形式（eSASP），衰老細胞的外泌體加速著我們的衰老。隨著分泌組學研究的進展，我們能夠不斷搞懂SASP的構成，力爭捕獲所有導致衰老的信號分子[11]。

也許在不遠的將來，我們還能開發出更多特異性針對衰老細胞和SASP的藥物，用改造後的外泌體搭載著它們精準"攔截"SASP、"轟炸"衰老細胞。

到那時，我們距離治癒衰老，便更近了。

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參考文獻：

[1] Johnstone RM, Adam M, Hammond JR, Orr L, Turbide C (1987). "Vesicle formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes)". The Journal of Biological Chemistry. 262 (19): 9412–20.

[2] Takahashi, A. et al. (2017). Exosomes maintain cellular homeostasis by excreting harmful DNA from cells. Nature Communications, 8:15287.

[3] Mathieu M, Martin-Jaular L, Lavieu G, Théry C (2019). "Specificities of secretion and uptake of exosomes and other extracellular vesicles for cell-to-cell communication". Nature Cell Biology. 21 (1): 9–17.

[4] Hessvik NP, Llorente A (2018). "Current knowledge on exosome biogenesis and release". Cellular and Molecular Life Sciences. 75 (2): 193–208.

[5] Bolukbasi MF, Mizrak A, Ozdener GB, et al. miR‐1289 and "Zipcode"‐like sequence enrich mRNAs in microvesicles. Mol Ther Nucleic Acids. 2012;1:e10.

[6] Bermudez M.A., Sendon-Lago J., Seoane S., Eiro N., Gonzalez F., Saa J., Vizoso F., Perez-Fernandez R. Anti-inflammatory effect of conditioned medium from human uterine cervical stem cells in uveitis. Exp. Eye Res. 2016;149:84–92.

[7] Osugi M., Katagiri W., Yoshimi R., Inukai T., Hibi H., Ueda M. Conditioned media from mesenchymal stem cells enhanced bone regeneration in rat calvarial bone defects. Tissue Eng. Part A. 2012;18:1479–1489.

[8] Yin L, Liu X, Shi Y, et al. Therapeutic Advances of Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Regenerative Medicine. Cells. 2020;9(3):707.

[9] Alvarez-Erviti, L. et al. Delivery of siRNA to the mouse brain by systemic injection of targeted exosomes. Nat. Biotechnol. 29, 341–345 (2011).

[10] Roberts, T. C., Langer, R., & Wood, M. J. A. (2020). Advances in oligonucleotide drug delivery. Nature Reviews Drug Discovery. doi:10.1038/s41573-020-0075-7.

[11] Basisty, N., Kale, A., Jeon, O. H., Kuehnemann, C., Payne, T., Rao, C., … Schilling, B. (2020). A proteomic atlas of senescence-associated secretomes for aging biomarker development. PLOS Biology, 18(1), e3000599.