DCE-MRI定量增強參數對乳腺癌分子分型預測的研究進展
2019-02-18 來源：國際醫學放射學雜誌
作者：劉松濤，山西醫科大學醫學影像學系；楊曉棠，山西省腫瘤醫院放射科
近年來，乳腺癌的發病率逐年上升，已成為嚴重危害女性健康的惡性腫瘤之一，而且臨床發現病理分期和組織類型相同而分子分型不同的乳腺癌病人在對治療方案的敏感性及預後評估等方面有較大的差異，因此乳腺癌的早期發現和分子分型的確診具有重要的臨床指導意義。常用的乳腺影像檢查方法有乳腺X線檢查、超聲乳腺、CT及MRI，其中動態增強MRI（DCE-MRI）作為一種無創性的影像檢查技術，具有較高的軟組織分辨力，對顯示乳腺癌病灶有獨特的優勢；同時可以通過建立適當的藥代動力學模型，計算出可以反映腫塊血流灌注等病理生理學信息的定量參數。
1.DCE-MRI研究背景
DCE-MRI是在快速成像序列基礎上進行動態掃描，即快速注射對比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）的同時行MR掃描，獲得對比劑在毛細血管網和組織間隙內分布情況的動態信息，從而反映病變的微循環、血液灌注、毛細血管通透性改變等信息。DCE-MRI半定量分析是在時間-信號強度曲線（time-signal curve，TIC）的基礎上，計算出強化峰值、達峰時間、早期強化率及早期強化速率等半定量參數來診斷乳腺疾病；但半定量參數不能定量反映病灶內對比劑的濃度變化，不能準確充分地反映病灶的血管灌注等病理生理學特徵。
DCE-MRI定量分析的生物學基礎是惡性腫瘤血管數量多、管腔粗大、走行迂曲、通透性增加，從而血流灌注量增加。DCE-MRI定量分析通過選取病灶興趣區（ROI），將病灶ROI定義為具有血管空間和血管外空間的2個隔室容積的「兩室模型」，選取合適的動脈輸入函數（arterial input function，AIF），計算出具有生理意義的定量增強參數，在分子水平反映病灶血流灌注、血管分布等病理生理信息，從而對病灶進行定性診斷。
DEC-MRI定量參數包括:容積轉移常數（Ktrans），指對比劑由血管內轉移到血管外細胞外的速率，反映局部血容量、血流量和血管通透性；速率常數（kep），指擴散至血管外細胞外間隙的對比劑回流至血漿的速率，反映局部血流量和血管通透性；血管外細胞外間隙容積分數（ve），指單位容積組織內細胞外血管外間隙容積，與細胞密度和微血管密度相關。
2.分子分型的概述
1999年美國國立癌症研究所首先提出腫瘤分子分型的概念，通過綜合的分子分析技術使腫瘤的分類基礎由形態學轉向以分子特徵為基礎的新的腫瘤分類系統。2000年史丹福大學的Perou等率先提出乳腺癌分子分型的概念：採用包含8102個基因的cDNA晶片來分析42個不同個體的65個乳腺癌標本基因表達特徵，發現不同標本的基因表達存在差異，篩選出內在固有基因亞群，將乳腺癌分為管腔型、基底細胞樣型、人類表皮生長因子受體-2（HER-2）過表達型、正常乳腺樣型4種亞型。Sorlie等又將管腔型分為A型、B型、C型，而C型在後來的研究中未經證實。但因為操作複雜、費用昂貴及標準模糊等因素，基因晶片技術未能在臨床廣泛應用，目前僅局限於實驗研究。
免疫組織化學是應用抗原與抗體特異性結合的原理，通過化學反應使標記抗體的顯色劑（螢光素、酶、金屬離子、同位素）顯色來確定組織細胞內抗原（多肽和蛋白質）對其進行定位、定性及相對定量的研究，因其技術成熟、簡單實用、特異性和敏感性高的優勢在臨床和實驗研究中得到普及。
2011年St.Gallen國際乳腺癌會議提出根據雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER-2及Ki-67免疫組化表達對乳腺癌進行病理學分子分型。目前常用的分子分型為以下4種：①管腔A型（LuminalA型），ER/PR陽性且PR高表達（≥20%）、HER-2陰性、Ki-67低表達（<14%）。②管腔B型（LuminalB型），根據HER-2是否表達分為2種：HER-2過表達或增殖、ER陽性、任何狀態的Ki-67和PR；HER-2陰性、ER陽性、Ki-67高表達（≥14%）和/或PR陰性或低表達（<20%）。③HER-2過表達型，ER和PR陰性、HER-2過表達或擴增。④三陰性乳腺癌（triplenegativebreastcancer，TNBC），ER、PR、HER-2均陰性。
3.分子分型的臨床意義
不同分子分型的乳腺癌病人的臨床特徵、預後均不相同。LuminalA型是最常見的分子亞型，多見於絕經後婦女，預後最好，復發率低，內分泌治療較為敏感而對化療不敏感，又因為HER-2陰性表達，該型不適合靶向治療。臨床上該型通常是早期乳腺癌，多對應於導管癌、浸潤性小葉癌等。LuminalB型多見於高齡乳腺癌病人，腫瘤體積常相對較小，雖然該型HER-2表達陽性但無擴增，浸潤性遠不如HER-2過表達型，臨床上該型多對應2或3級浸潤性癌，內分泌治療對該型療效較好，也可以進行靶向治療。
HER-2過表達型腫瘤影像檢查常表現為腫塊形狀不規則、邊緣模糊，腫瘤多為晚期，分化較差，惡性程度高，有腋窩淋巴結轉移傾向。該型乳腺癌靶向治療敏感但預後較差。TNBC型並不等同於基底樣型，兩者間有80%的相同，此型好發於年輕女性、惡性程度最高、易發生淋巴結轉移、侵襲性強。病理上多見於分化程度較低的浸潤性導管癌，此型對靶向治療、內分泌治療都不敏感，預後最差。
Huang等研究表明不同分子分型的乳腺癌病人生存率僅與淋巴結轉移情況和分子分型有關，LuminalA型生存率最高，其次為LuminalB型和HER-2過表達型，TNBC型生存率最低，而與病人的年齡、腫塊大小等因素無關。Cheng等認為乳腺癌分子分型能更好地反映腫塊的發生、發展、預後。因此，乳腺癌的分子分型具有重要的臨床意義。
4.定量增強參數與分子分型的關係
Ktrans、kep值反映局部血流量和血管通透性，惡性程度高的腫塊新生血管豐富、血管灌注量大、毛細血管通透性高，研究證實Ktrans及kep值隨著惡性程度的增高而逐漸增加，ve值則相反。Li等認為ve值可以預測TNBC。Grimm等發現LunimalA型和LuminalB型在動態增強到達峰值的時間方面存在差異。Mazurowski等發現背景區域動態增強率與病灶區域動態增強率比值越小越可能是LuminalB型乳腺癌。
綜上，不同分子分型的乳腺癌影像表現、生長方式、惡性程度存在明顯差異，DCE-MRI定量分析通過特定參數（Ktrans、kep、ve）的計算來評估腫塊的血流灌注，從而對乳腺癌進行分子分型。目前DCE-MRI定量參數對乳腺癌分子分型的評估在國內剛剛起步，但隨著影像組學的逐漸發展，影像特徵與基因特徵的不斷結合，影像參數對腫瘤分子分型的評估會越來越準確，將會實現真正的臨床個體化精準治療。
5.國內外研究現狀
國內趙等研究發現LuminalA型和TNBC、LuminalA型和HER-2過表達型Ktrans參數差異具有統計學意義，LuminalB型和TNBC的kep參數差差異也具有統計學意義。徐等研究認為Ktrans、kep的值可以反映乳腺癌的生物學行為，有助於評估預後。孫等研究顯示LuminalB型的kep值低於HER-2過表達型，其差異有統計學意義。國外Koo等研究認為，TNBC相比LuminalA型和LuminalB型,其Ktrans值和kep值明顯增高，ve值明顯減低，差異均有統計學意義，並且Ktrans值在反映毛細血管通透性方面不如kep值。Foulkes等研究發現TNBC的Ktrans值相較於其他3型明顯增高，其差異有統計學意義。Li等研究表明Ktrans值易受客觀因素的幹擾。
6.總結與展望
乳腺癌是一種多基因導致的高度異質性腫瘤，乳腺癌的分子分型和淋巴結是否有轉移是影響病人預後的決定因素，分子分型補充了TNM分期及組織學分類的不足，並為腫瘤治療方案的選擇、復發及轉移的風險以及預後評估等方面提供了很重要的臨床指導價值，以分子分型為基礎的個體化治療將會越來越普及。因此,DCE-MRI定量參數對乳腺癌分子分型評估的研究亟待深入。未來的研究中，應綜合影像學、流行病學、病理學、分型方法等方面進行深入研究，從而制定嚴格的、規範化的、精準的分型方法，只有準確的分子分型，才能凸顯依據分子分型指導個體化治療的精準性。
來源：劉松濤,楊曉棠.DCE-MRI定量增強參數對乳腺癌分子分型預測的研究進展[J].國際醫學放射學雜誌,2018(05):568-571.
(本網站所有內容，凡註明來源為「醫脈通」，版權均歸醫脈通所有，未經授權，任何媒體、網站或個人不得轉載，否則將追究法律責任，授權轉載時須註明「來源：醫脈通」。本網註明來源為其他媒體的內容為轉載，轉載僅作觀點分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時聯繫我們。)