作者：馬晚俊，郭順林，潘曉華，盧冠文，崔毛毛，蘭州大學第一醫院放射科
肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在惡性腫瘤死因中位列第三。小肝癌（small hepatocellular carcinoma，SHCC）的5年生存率遠高於進展期HCC，為50%～60%。因此，早期診斷小肝癌具有重要臨床意義。HCC絕大多數是在肝硬化背景下由再生結節（regenerating nodule，RN）逐漸轉變為低級不典型增生結節（low grade dysplastic nodule，LGDN）、高級不典型增生結節（high grade dysplastic nodule，HGDN）、SHCC，最終演變為HCC的病理過程，此過程中，門靜脈供血逐漸減少，動脈供血逐步增加，並且結節內的鐵含量也會隨之變化，通過MRI參數定量分析肝硬化結節及HCC有助於早期識別HCC。
目前MRI動態對比增強（dynamic contrast enhancedMRI，DCE-MRI）、體素不相干運動成像（intravoxelincoherent motion imaging，IVIM）、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、縱向弛豫時間成像（T1 mapping）、LiverLab等技術在肝硬化背景下小肝癌定量分析中發揮著重要作用，對於如何早期精準診斷小肝癌進行了一系列相關研究。
1. DCE-MRI
肝臟常用磁共振對比劑有肝細胞特異性對比劑普美顯或釓塞酸二鈉（gadoxetic acid，Gd-EOB-DTPA）、錳福地吡三鈉（mangafodipir trisodium，Mn-DPDP）和超順磁性對比劑超順磁性氧化鐵（super paramagneticiron oxide，SPIO）。Gd-EOB-DTPA動態增強反映HCC的血供和血液動力學特性，動脈期強化呈高信號，門脈期及延遲信號減低，肝細胞期呈低信號的病灶可高度懷疑HCC，Mn-DPDP增強MRI通過提高病灶輪廓清晰度，增加病變檢出可信度，SPIO被肝臟網狀內皮系統中的Kupffer細胞攝取後，通過增加HCC與肝臟的對比度檢出HCC，三種不同對比劑增強檢查，對提高HCC診斷和鑑別診斷的準確性具有一定的價值。
據報導Gd-EOB-DTPA有肝毒性、腎毒性和神經毒性，Mn-DPDP的臨床應用受限，SPIO結合磁共振平掃信號特點、超順磁性氧化鐵強度比及信號強度降低百分比有助於退變結節與肝細胞癌的診斷，其增強圖像不能顯示肝臟病灶的血流動力學特點。Gd-EOBDTPA對肝臟結節及HCC的評估優於Mn-DPDP，歐洲胃腸及腹部放射學會（the European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology，ESGAR）也推薦使用Gd-EOB-DTPA肝臟特異性對比劑。以下主要對於Gd-EOB-DTPA動態對比增強定量評估HCC的相關研究進行綜述。
DCE-MRI成像原理基於腫瘤新生血管的形成，新生的血管結構扭曲雜亂，基底膜連續性差，血管滲透性遠高於正常血管，使對比劑的分布和代謝在癌變和正常組織中存在差異。DCE-MRI原始圖像經後處理得到一系列組織灌注參數，包括血漿容積分數（Vp）、血管外細胞外容積分數（Ve）、對比劑從血漿到血管外細胞外空間的轉運係數（Ktrans）和對比劑從血管外細胞外空間回流到血漿的速率常數（Kep）等定量參數及釓劑濃度-時間曲線下初始面積（initial area under the gadolinium concentration-time curve，iAUC）、時間-信號強度曲線（time-signal intensity curve，TIC）、強化時間（mean time to enhance，MTE）、正向強化積分（positive enhancement integral，PEI）、達峰時間（time to peak，TP）、最大上升斜率（maximum slope of increase，MSI）、最大下降斜率（maximum slope of decrease，MSD）半定量參數，定量評估結節的血流灌注和毛細血管通透性等微血管環境的改變。
釓塞酸二鈉（gadoxetic acid，Gd-EOB-DTPA）動態增強各期結節信號與鄰近正常肝實質信號存在差異，通過對比分析可鑑別DN與HCC。Bartolozzi等研究通過DCE-MRI與病理結果對照發現肝細胞期HGDN和HCC的信號重疊，鑑別困難，HGDN和HCC分別與LGDN有明顯的信號差異，通過MRI動態增強分析結節信號的差異，有助於診斷小肝癌，但難以區分HGDN與HCC。
Zhang等研究發現參數Ktrans和iAUC在肝硬化結節、SHCC及HCC中呈升高趨勢，HCC中最高。Jajamovich等研究表明參數Ktrans在評估肝硬化結節性質中有良好的準確性和穩定性。Chen等認為參數Ktrans可通過評估微血管密度（micro vascular density，MVD）來反映腫瘤血管的生成情況。因此，參數Ktrans對肝硬化結節的鑑別與早期癌變結節的診斷有很大價值。
2. IVIM
IVIM同時反映真性水分子擴散和微循環灌注引起的假性擴散，獲得更全面組織擴散及灌注信息。通過圖像後處理得到表觀擴散係數（apparent diffusion coefficient，ADC）、擴散係數（D）、偽擴散係數（D*）、灌注分數（Perfusion fraction，f）等一系列定量參數。IVIM為雙指數模型，不同於擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）單指數模型，Zhu等和Granata等認為IVIM在鑑別高度惡性HCC和低度惡性HCC中更有優勢，並且ADC和D值與組織學分級之間存在良好的相關性。
Woo等進一步研究表明D和ADC值均與HCC組織學分級呈負相關，D較ADC值的相關性更強，可能因為肝硬化結節癌變過程中細胞密度和微循環灌注的增加使ADC值增加，真正的D值不受影響，D值在確定HCC組織病理分級有更高的參考價值，ADC值和IVIM參數值在增強前和增強後各期無顯著差異，只有f值增強後大於增強前，f值可以反映腫瘤血管的生成情況，有利於小肝癌的檢出。但Wagner等研究表明，D、D*、f和ADC值在對比劑使用前後均無任何顯著差異。因此，IVIM參數f及D*對小肝癌的診斷價值還需進一步探究。
3. DKI
DKI是擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的一種擴展，DKI對微觀結構變化高敏感，DTI不能完全反映基底膜細胞結構的複雜變化。利用DKI通過掃描圖像處理得到擴散峰度係數（Kapp），擴散係數（Dapp）等定量參數，其中最大b值一般都在2000～3500 mm2/s。隨著DKI在腹部的逐漸推廣應用，因DKI為高階擴散模型，擴散方向至少需要15個方向，掃描時間長。Goshima等在肝臟DKI的研究中應用了50、500、1000、1500和2000 mm2/s的5個b值以及DKI的3個正交運動探測梯度方向，採集時間可以縮短到1～2 min，證實使用6個b值和三個運動探測梯度方向可以進行肝臟DKI的研究。
Wang等認為較高的平均峰度值（Kapp）結合不規則的邊緣增強是肝癌血管侵犯（microvascular invasion，MVI）的潛在預測指標，判斷微血管侵犯的標準是顯微鏡下微血管腔內發現腫瘤細胞。分析HCC或SHCC瘤周微血管侵犯情況，對患者的預後、復發和轉移的預測以及腫瘤術後或放化療、介入栓塞等治療療效的評估有重要的臨床意義，目前DKI評估MVI的相關研究較少，還需要大量的研究和探索。
DKI與擴散技術的聯合將會提高其在臨床的應用價值，如多次激發解剖擴散成像技術（RESOLVE）可以顯著減小磁化率偽影，提升圖像解析度，從而提高DKI診斷疾病的準確性。
4. T1 mapping
T1 mapping是一種新型MRI技術，可用於組織的定量測量。Katsube等認為Gd-EOB-DTPA給藥前後病灶T1弛豫時間的測量可以定量評估Gd-EOB-DTPA攝取，進一步揭示病變的相關特性。Yoshimura等的研究表明Gd-EOB-DTPA增強MRI聯合T1 mapping圖像能夠定量區分肝血管瘤與轉移性腫瘤。Peng等研究通過測量每個感興趣區（region of interest，ROI）3次，應用3個值的平均值來計算T1d%：T1d=T1p-T1e；T1d%=[（T1p-T1e）/T1p]×100%，其中T1d為增強前後T1值的變化，T1p （pre-contrast）增強前T1弛豫時間，T1e （hepatobiliaryphase）增強後20 min肝細胞期T1弛豫時間，定量測量結果顯示，T1d%與組織學等級的相關性最好，增強後肝細胞期T1值的下降百分比（T1d%）是HCC分型的最佳指標，並且認為Gd-EOB-DTPA給藥前後通過T1 mapping圖像根據Edmondson-Steiner等級對HCC的分化程度進行定量評估，Edmondson-Steiner等級越高，T1d和T1d%越低。
Peng等的另一項研究發現在T1P、T1e和T1d%中，T1d%的相關係數最高，與T1p、T1e或T1d不同，T1d%與變化的成像參數無關，是顯示病變特徵最好的參數，此外，交叉試驗結果提示與單變量分析相比，基於T1p，T1e和T1d%三個變量使區別肝臟結節的準確率提高至88.2%，該研究還認為DCE-MRI結合T1mapping圖像可以提高肝臟結節診斷的準確性，提供肝臟結節的定量信息，DCE-MRI聯合T1d%在肝臟結節的鑑別診斷中具有良好的敏感性和特異性。T1 mapping參數定量評估HCC有望在手術前預測腫瘤分級，指導臨床選擇治療方案。
5. LiverLab技術
LiverLab是西門子公司推出的肝臟分析軟體，包括多回波（Multi-echo） Dixon技術和肝臟波譜成像（HISTO）以及相關的後處理程序。該技術採用多個小角度翻轉角、多次回波的DIXON方法計算相應的R2*值，運用算法進行R2*擬合，消除脂肪與水的相位混淆造成的影響，更準確地估算T2*，通過校正T2*效應得到的T2值也較常規序列更準確。掃描快，患者屏氣時間短，對肝臟體積準確分割，可選擇是否進行下一步更為精準的脂肪及鐵定量評估，對瀰漫性或局灶性肝臟病變均可精準的定量評估。
LiverLab包含兩種定量方法，採用肝臟分割算法自動整合計算，得到正常肝臟、肝臟脂肪沉積、鐵沉積、同時存在脂肪和鐵沉積的定量結果，並用脂肪分數和數值結合彩色進度條直觀顯示，HISTO可以選擇感興趣區對肝臟進行再次定量，為肝硬化背景下的可疑病灶的準確定性提供更豐富的鑑別診斷信息。肝硬化結節演變為HCC的過程中，其內鐵的含量逐漸減少，HCC內鐵含量明顯減少，對肝硬化結節、SHCC、HCC內鐵質的定量評估有利於早期結節癌變的檢出。
陳曉飛等研究表明HISTO和Multi-echo Dixon的定量結果之間具有很好的相關性，並且二者分別與肝臟穿刺活檢的病理結果對應良好，認為LiverLab技術可用於定量評估肝臟中鐵質及脂肪成分，也可作為肝臟穿刺活檢的替代方法，使病人獲益。Pineda等研究進一步認為HISTO是一種非侵入肝臟脂質定量的方法。
有研究認為R2*/T2*定量評估肝臟鐵過載優於R2（橫向弛豫率，R2=1/T2）。但仍在技術及鐵過載診斷分級方面存在問題。MR定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）可直接得到肝臟的磁化率，對鐵過載的定量分析較R2*更簡潔準確，臨床應用前景廣闊。LiverLab對肝硬化結節鐵質及脂肪的定量分析可以為結節性質的判定提供更全面的信息，有利於早期診斷癌變結節。
DCE-MRI、IVIM、DKI、T1 mapping、LiverLab等參數定量對肝硬化結節、SHCC和HCC的診斷及鑑別診斷有一定的價值，對肝硬化結節早期癌變的診斷和鑑別診斷各有優勢和不足，對於HGDN和SHCC的鑑別仍然是一個需要解決的問題。IVIM參數f及D*在肝臟腫瘤等病變的應用還需大量探索，DKI參數Kapp評估肝癌MVI還需更深入的研究，T1 mapping參數有望在HCC手術前預測腫瘤分級，指導臨床選擇治療方案，LiverLab技術可以提供更全面的信息，有望實現肝臟結節的定性以及鑑別，未來可能作為肝臟穿刺活檢的替代方法，使病人獲益。近年來，多模態影像成像技術的聯合逐漸成為研究熱點，聯合兩種或兩種以上MRI參數可以在時間、空間解析度上優勢互補，有望更精準的診斷腫瘤等疾病。
來源：馬晚俊,郭順林,潘曉華,盧冠文,崔毛毛.MRI定量參數分析肝硬化背景下小肝癌的研究進展[J].磁共振成像,2019(01):68-71.
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