三陰性乳腺癌只能化療?這些治療手段指日可待

2020-11-30 健康界

三陰性乳腺癌（TNBC），醫生聽聞這個診斷，幾乎都會皺眉，相比其他亞型，它的治療手段較少，化療是唯一有效的治療方式。

這種特殊亞型，因雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體（HER2）這三個靶點均為陰性表達，讓醫生無從下手。

雪上加霜的是，三陰性乳腺癌佔所有乳腺癌的10%-16%，發病年齡較非TNBC小，局部復發和遠處轉移快，死亡率高，目前無針對TNBC的系統的治療指南，沒有個體化治療方案，哪種藥物對三陰性乳腺癌反應較敏感也尚不清楚……

三陰性乳腺癌這麼遭人「恨」，難道真就沒人「整治」得了它？

靶向藥使用，可能不遠了

1. PARP抑制劑

2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上，賓州大學阿博拉姆遜癌症中心一項III期臨床試驗顯示，一種叫奧拉帕尼的靶向藥在治療HER2陰性轉移性乳腺癌和BRCA突變乳腺癌上，效益明顯優於標準化療，能更好改善這類患者無進展生存期。研究者認為，奧拉帕尼或許能用於BRCA突變以及三陰性乳腺癌患者。

「的確，這一藥物有希望成三陰性乳腺癌新的治療手段。」天津醫科大學腫瘤醫院張瑾教授說，事實上，奧拉帕尼已在中國上市，但獲批適應證是卵巢癌。

別急，奧拉帕尼針對BRCA1突變的三陰性乳腺癌的Ⅲ期多中心試驗已在國內開展，天津醫科大學腫瘤醫院是這項研究的參與中心之一，目前已完成患者納入，正在隨訪階段。

張瑾教授說，目前隨訪中的是將奧拉帕尼用於晚期三陰性乳腺癌一線治療，即復發或轉移三陰性乳腺癌；對於三陰性乳腺癌術後輔助治療，是否能夠聯合或序貫奧拉帕尼，延長無病生存期，也在臨床研究中。

2. AKT抑制劑

三陰性乳腺癌中，PI3K/AKT信號通路常因PIK3CA或AKTI突變和PENTI-3的改變而激活，且三陰性乳腺癌常伴有PTEN的缺失，並且與AKT通路激活高度相關。研究者於是嘗試應用AKT抑制劑。

2018年ASCO報導了這項研究：將AZD5363（Capivasertib）聯合紫杉醇對照安慰劑聯合紫杉醇一線治療轉移性三陰性乳腺癌。

這是項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗（PAKT研究），結論認為：Capivasertib以往用於不加選擇的癌症患者（如晚期乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌等），治療療效並不理想。如果結合基因突變，療效會顯著提高。

另一項是：Ipatasertib聯合紫杉醇一線治療局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者，是隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床研究。

Ipatasertib是一種高選擇性的pan-AkT抑制劑，靶向作用於AkT1/2/3。該研究早在2017年《Lancet Oncol》上報告了主要研究終點無進展生存期（PFS）結果：

中位PFS分別為6.2和4.9個月。

本次報告Ipatasertib組總生存期（OS）顯著高於紫杉醇組（23.1月vs. 18.4月），支持了正在進行的Ⅲ期臨床試驗。

AKT抑制劑處於早期研發階段，目前沒有正式批准應用於臨床，但數據令人鼓舞。

期待完靶向藥物，在來看看這些年很火的免疫抑制劑，它會是突破三陰性乳腺癌治療的下個可能性嗎？

2018 ASCO：TNBC研究中的免疫抑制劑說明了什麼？

免疫抑制劑國外上市了不少，今年中國也批准了首個免疫抑制劑，針對肺癌。免疫腫瘤治療勢不可擋的進入中國肺癌治療了，乳腺癌的還能遙遠？

今年ASCO關於三陰性乳腺癌的報告，免疫抑制劑風頭正勁。一些免疫檢查點抑制劑在晚期及早期三陰性乳腺癌中，聯合化療時PD-1/L1抗體應答率更高。例如：

來自德國，一項隨機、Ⅱ期研究顯示，在原發性三陰性乳腺癌新輔助治療中增加Durvalumab（一種免疫抑制劑）可以數值上提高病理完全緩解（pCR）率（53% vs 44%），但是pCR率在預設的亞組中顯著較高。（Durvalumab用於三陰性乳腺癌的IM亞型）。

Durvalumab是PD-L1抗體，在膀胱癌和肺癌中顯示出較好療效。這項研究是探索在三陰性乳腺癌的紫衫-蒽環化療方案基礎上聯合Durvalumab的新輔助治療，研究共入組174例三陰性乳腺癌患者，以腫瘤浸潤性淋巴細胞（低/中/高）分層。研究結論中，pCR率在以下預設的亞組中顯著較高：

（1）在化療前運用Durvalumab的患者（61.0% vs 41.4%）；

（2）Ⅱa期以及更高分期的TNBC患者（55.4% vs 38.6%）；

（3）小於40歲的患者（69.2% vs 42.9%）。

另外，增加Durvalumab後患者耐受性良好。研究者認為，加入Durvalumab的新輔助治療可能會帶來獲益，進一步研究還需要繼續。  

另一研究是Durvalumab聯合白蛋白紫杉醇序貫劑量密集阿黴素和環磷醯胺新輔助治療三陰性乳腺癌。Ⅰ期研究中未發現劑量限制毒性，推薦Ⅱ期研究劑量為10mg/kg。

結論顯示：Durvalumab（10mg/kg，q2w）+np序貫ddAC方案是可耐受的；中期分析中，pCR率達到60%，相當於SWOG S0800研究中單用nP序貫ddAC方案的pCR率兩倍。

不過這是一項單臂研究，未與單用化療（np-ddAC）進行頭對頭比較，仍需後續更多研究證實本研究結果。

目前幾個免疫檢查點抑制劑在耐藥轉移的三陰性乳腺癌展示了如下結果：

未來要清楚的是如何精準篩選能夠獲益的患者，並妥善處理免疫治療的不良反應。

化療必須好好利用

新藥值得期待，但時下化療仍是目前唯一有效的治療方式，還得在可用藥物上做足功課。

臨床一般按預後差的乳腺癌的常規治療方案治療三陰性乳腺癌，術前新輔助化療多採用紫杉類和蒽環類方案，術後輔助化療多採用蒽環類方案。

《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範（2017版）》提示，三陰性乳腺癌優選化療方案是含紫衫和蒽環的劑量密度方案；復發轉移的晚期三陰性乳腺癌，指南稱可選擇吉西他濱加卡鉑或順鉑。

多數三陰性乳腺癌存在BRCA1缺失或變異，對能破壞DNA結構的藥物極其敏感，例如烷化劑、絲裂黴素C、鉑類藥物、足葉乙甙、博來黴素。所以治療BRCA1相關腫瘤的方法也適合於乳腺癌BRCA1功能失活或缺失者。

這些臨床經驗或對患者有利

三陰性乳腺癌難應對，生物學特性想必很特殊，個體化很大程度基於豐富的臨床經驗。

張瑾教授分享了幾點經驗：

三陰性乳腺癌淋巴結陽性率高，它的患者在腫塊較小時就可出現高的淋巴結轉移率。

天津醫科大學腫瘤醫院的研究顯示，三陰性乳腺癌預後與年齡、家族史、腫瘤大小和腋窩淋巴結狀態有關，提示發病年齡小、原發腫瘤大、有乳腺癌家族史、腋窩淋巴結陽性者預後更差，其中腋窩淋巴結和腫瘤大小是它獨立預後因素。

復發和轉移時間有特點。三陰性乳腺癌會更早期出現復發轉移，但若度過第一個5年，之後包括5-10年乃至10年後的復發風險與其他類型可能是一致的。

Dent等報導在5年隨訪中，三陰性乳腺癌的遠處轉移率顯著高於非三陰性乳腺癌（33.9% vs 22.4%），2年內發生遠處轉移的風險逐漸上升，在2-3年內出現高峰，之後迅速降低，5年時風險較低，8年後未發現遠處轉移。

因生物學行為不同、癌細胞歸巢特點不同，三陰性乳腺癌轉移靶點較特殊，更多出現的是腦轉移、內臟轉移。非三陰性乳腺癌更多見的是骨轉移和軟組織轉移。

隨訪上有差異。腦組織不是多發轉移部位，不是乳腺癌隨訪必檢器官，但對三陰性乳腺癌，可能在隨訪中增加腦部器官影像學檢測，以便早期發現。各類型乳腺癌隨訪流程和時間周期沒有差異。

放療方面。腋窩淋巴結轉移情況、腫塊大小、分子分型是放療參考指徵。三陰乳腺癌對放射線敏感程度較高，經評估無法完全確認是否放療時，如果屬於三陰性乳腺癌，可能會選擇放療。

如不伴有淋巴管癌栓的1-3個淋巴結轉移、受體陽性、局限於外側組的患者，可以不行放療；

相反有1-3個淋巴結轉移伴有高增值指數、ki67高、腫塊相對大，通常會放療。

「三陰性乳腺癌是一個類型，而不是某個分子分型，這是現在學界普遍認為的。想要出奇制勝，只有精準化，這需要對它基因組學、分子分型、分子標誌物等方面再進一步探索。」

相關焦點

  • 讓人頭痛的三陰性乳腺癌,有哪些新的治療手段嗎?
    三陰性乳腺癌既對最常用的內分泌治療無效，也無獲批的HER2靶向治療藥物可用，治療方式十分有限。 中國科學家最近發現了三陰性乳腺癌可能的新靶點——膜突蛋白（MSN），給新藥開發提供了新的思路和方向。 PD-L1陽性的晚期三陰性乳腺癌可採用免疫治療聯合化療。
  • 「中國方案」為三陰性乳腺癌輔助治療開啟新篇章
    目前臨床實踐中，化療仍然是三陰性乳腺癌的主要治療方式。特別是在早期三陰性乳腺癌患者接受手術治療後，以蒽環類化療藥物和紫杉醇類化療藥物為基礎的輔助化療是其標準的治療方案。雖然在三陰性乳腺癌的治療過程中，標準的輔助化療方案經過多種臨床試驗驗證了其有效性。然而，由於三陰性乳腺癌的獨特特性，接受此類傳統化療方案的患者5年無病生存率仍然長期徘徊在80%左右。
  • 科學家發現逆轉三陰性乳腺癌對化療耐藥的新方法
    由於三陰性乳腺癌缺乏靶向療法，故其全身治療主要依靠化療，而化療耐藥性是三陰性乳腺癌治療的主要障礙。
  • 三陰性乳腺癌(TNBC)重磅!默沙東Keytruda+化療一線治療PD-L1高表達...
    2020年05月14日訊 /生物谷BIOON/ --默沙東（Merck & Co）近日公布了抗PD-1療法Keytruda（可瑞達，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）治療三陰性乳腺癌（TNBC）III期KEYNOTE-355研究（NCT02819518）的陽性結果。
  • 線粒體DNA或成三陰性乳腺癌早期診斷和治療的新靶點
    乳腺癌導讀：三陰性乳腺癌佔所有乳腺癌的15%。因為此類乳腺癌缺乏內分泌及抗HER2治療的靶點，所以目前尚無針對性的標準治療方案。但是近期有研究表明，線粒體DNA或是三陰性乳腺癌早期診斷和治療的新靶點。曾有研究表明，線粒體缺陷與乳腺癌的發生存在著一定關聯，但科學家們依舊無法確定線粒體DNA改變與TNBC轉移和化療拮抗的關係。
  • 三陰性乳腺癌新療法
    過去，醫護人員依靠化療來治療這種疾病。然而，預後差，中位總生存期僅有12到14個月。三陰性乳腺癌可能會累及內臟器官(包括大腦、肺和肝臟)，因此，促使人們尋求更有效的系統治療。這些藥物聯合化療改善了PD-L1陽性、一線治療、三陰性乳腺癌患者的無進展生存期。
  • 三陰性乳腺癌新療法——BBOX1抑制劑
    與其它呈激素受體或HER2陽性的癌症不同，三陰性乳腺癌幾乎無靶向療法可用，患者只能依靠手術、化療和放療來進行治療，這些療法的效果不如靶向治療，而且會傷害健康組織。7月20日，發表在Cancer Discovery雜誌上的一項新研究中，德克薩斯大學西南醫學中心（UTSW）的張青博士團隊發現BBOX1可以作為三陰性乳腺癌的可行治療靶點。
  • ESMO2020:TIL和PD-L1狀態改善三陰性乳腺癌治療結局
    三陰性乳腺癌一直是女性患者的噩夢，目前現有療法對其束手無策，因此預後差、耐藥性強、復發率高，而治療手段又非常有限，成為腫瘤圈的一大難題。TIL細胞和PD-L1表達對病理學完全緩解率（pCR）的影響 NeoTRIPaPDL1試驗測試在280名高危女性（T1cN1，T2N1和T3N0）和局部晚期三陰性乳腺癌（TNBC）患者中使用卡鉑和白蛋白結合型紫杉醇化療方案聯合atezolizumab與單獨化療的效果。
  • 低劑量卡培他濱維持治療早期三陰性乳腺癌可提高5年無病生存率
    三陰性乳腺癌(TNBC)是指癌組織中雌激素受體（ER）、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子-2(HER-2)均為陰性的乳腺癌。因預後較差、早期容易復發轉移以及對常見的靶向治療和內分泌治療不敏感等特徵，該疾病一直是乳腺癌基礎以及臨床研究的熱點。對於三陰性乳腺癌患者而言，化療是早期唯一的輔助治療選擇。
  • 晚期乳腺癌患者,未來之路如何走?|內分泌治療|陽性乳腺癌|HER2|...
    ◎ 三陰性乳腺癌治療未來之路——精準檢測和新的靶點三陰性乳腺癌的雌激素受體、孕激素受體、人類表皮生長因子受體HER2均為陰性，對內分泌治療和HER2靶向治療效果不佳，目前術後(輔助)治療主要依靠化療。中國醫學科學院腫瘤醫院袁芃教授就三陰性乳腺癌未來的治療方向進行了講解。
  • 江澤飛教授:乳腺癌分子分型對治療的影響
    -2治療尤為重要；三陰性乳腺癌患者復發風險高，但有研究發現三陰性乳腺癌患者化療後pCR高於非三陰乳腺癌，這說明三陰性乳腺癌對於化療更敏感。考慮到三陰性乳腺癌患者術後危險度至少是中危且化療是目前主要的治療手段，所以即使腫瘤大小為T2(2-5 cm)也應考慮術前化療。總體來說，對於復發風險低，化療不敏感的患者，可先手術治療，避免過度治療。而對於危險度高，化療敏感的患者，術前化療不但可以提高保乳概率，而且可以提前找到那些輔助化療效果不好的患者，提早調整方案。
  • 乳腺癌三陰性的天敵
    孕激素受體（PR）和原癌基因Her-2均為陰性的乳腺癌。這類乳腺癌佔所有乳腺癌病理類型的10.0%～20.8%， 多項研究表明，三陰性乳腺癌多發生於絕經前年輕女性，尤其是非洲裔美國婦女。 三陰性乳腺癌臨床表現為一種侵襲性病程，其遠處轉移風險較高，內臟轉移機會較骨轉移高，腦轉移機率也較高。三陰性乳腺癌的遠處轉移風險在3年時達到高峰，之後可能會有所下降。
  • ScienceDaily:三陰性乳腺癌可能有唯一的治療靶標
    根據癌第四屆症治療發展分子診斷學美國癌症研究學會國際會議上的數據，三陰性乳腺癌患者可能有唯一的可使他們接受更多靶向治療的生物標誌物，其中三陰性乳腺癌是最難治療的亞型。三陰性乳腺癌是雌激素受體、孕酮受體和HER2檢測皆為陰性的乳腺癌。由於這種生物學特徵，這些癌症對內分泌療法或曲妥珠單抗治療無響應。
  • 王殊教授:早期三陰性乳腺癌新輔助免疫治療——機遇、挑戰與相關思考
    在9月21日的乳腺癌專場上，北京大學人民醫院王殊教授就《早期三陰性乳腺癌新輔助免疫治療——機遇和挑戰》做了精彩報告。腫瘤瞭望特將講課內容及其對三陰性乳腺癌治療的觀點進行了整理，供讀者學習。，尤其對於三陰性乳腺癌（TNBC）和HER2+乳腺癌患者，新輔助治療藥敏平臺的篩選作用可以指導後續治療。
  • 骨轉移、肝轉移、三陰性乳腺癌,範蕾教授、王磊蘋教授、李綱教授為...
    乳腺癌骨轉移治療的基本原則是以分子分型為導向的全身抗腫瘤治療，根據腫瘤是HR陽性、HER2陽性還是三陰性乳腺癌，可採取內分泌治療、分子靶向治療、化療等不同的治療選擇。結合患者的骨轉移部位，採取局部治療也有助於改善症狀，比如放療有助於快速緩解骨疼痛，增進骨質的修復；骨轉移部位的外科治療往往起到輔助固定作用，改善骨骼承重。
  • J Nucl Med:藥物組合設計治療三陰性乳腺癌
    2013年4月16日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，澳大利亞研究人員已經開發出一種新的療法來治療一種積極形式的乳腺癌，可以阻止疾病蔓延，並且在小鼠實驗中有100％的成功率。該療法針對三陰性乳腺癌，三陰性乳腺癌佔五分之一的乳腺癌，通常會影響年輕婦女。該研究成果發表在最新出版的Journal of Nuclear Medicine雜誌上。該療法主要針對晚期三陰性乳腺癌，其中有一個12個月的中位生存率。不像其他癌症細胞，三陰性乳腺癌沒有任何三種常見的表面受體，表面受體通常是治療的靶標。研究人員測試治療了40隻乳腺腫瘤小鼠，包括15例其癌細胞已經擴散的小鼠。
  • ...乳腺癌|復旦大學附屬腫瘤醫院|邵志敏|化療|卡培他濱
    這項被譽為三陰性乳腺癌治療的「中國方案」證實，在傳統化療基礎上聯合卡培他濱的輔助化療方案，使三陰性乳腺癌患者5年無病生存率提高至86.3%，有效降低復發風險41%。據醫院乳腺外科主任邵志敏教授介紹，化療仍然是三陰性乳腺癌的主要治療方式。對於早期三陰性乳腺癌患者，術後以蒽環類化療藥物和紫杉醇類化療藥物為基礎的輔助化療是其標準的治療方案。但患者5年無病生存率仍徘徊在80%左右，已成為生存率的一個「瓶頸」。
  • 最「毒」乳腺癌有了精準治療策略!中國論文登國際頂尖期刊
    研究繪製出全球最大的三陰性乳腺癌隊列多組學圖譜，並提出「三陰性乳腺癌分子分型基礎上的精準治療策略」。項目主要研究者、腫瘤醫院大外科主任兼乳腺外科主任邵志敏教授透露，未來有了精準治療策略，三陰性乳腺癌患者五年復發率或可降低40%至50%。三陰性乳腺癌為何最「毒」三陰性乳腺癌為何最「毒」？
  • 科學家發現誘發三陰性乳腺癌轉移的關鍵基因 並開發出阻斷癌症轉移...
    TRIM37在三陰性乳腺癌種族差異中所扮演的關鍵角色。這項研究中，研究人員開發出了一種新方法來阻斷TRIM37的效應，他們希望能夠預防或明顯減緩三陰性乳腺癌的擴散，同時也能夠降低乳腺癌對化療的防禦力；研究人員推測，阻斷該基因或能讓大約80%的三陰性乳腺癌患者獲益。
  • 獲FDA首批用於三陰性乳腺癌
    事實上，乳腺癌分為腔面A、腔面B、HER-2陽性和三陰性四種亞型，其中三陰性乳腺癌屬於最「毒」的一種。三陰性乳腺癌是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her2)三個主要治療靶點均為陰性的乳腺癌。在所有乳腺癌中，三陰性乳腺癌佔10%~17%，而且具有預後差、耐藥性強、復發率高、治療手段少等特點，成為乳腺界一大難題。