看ASH 2020，聽馬軍教授，講大咖解讀！
白血病分型多、分類複雜，伴隨著白血病分型研究的迅猛發展，人們逐漸展開對分型標準的價值思考——如何根據白血病預後與轉歸來進行更細緻的分型？如何實踐以推進個體化、精準化診療為出發點的研究探索？今天，「醫學界」邀請了哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍教授將為我們深度剖析！
白血病分型發展，旨在推進精準治療穩步向前
哈爾濱血液病腫瘤研究所
馬軍 教授
自1976年，研究學者首次提出了FAB分型系統，70年代末分型上升到遺傳學層面；直到80年代，白血病分型開始從形態學、遺傳學和分子生物學多層面進行考量。21世紀初，白血病分型已進一步完善了MICM分型標準；時至今日，白血病分型研究上升達基因和蛋白質表達層面。
白血病作為血液系統惡性腫瘤，異質性強、發病機制複雜，而基因表達異常變化多樣，甚至可同時伴有去甲基化異常、信號傳導系統異常等多個遺傳學改變。
「目前對臨床診療真正有意義的分型主要是依據遺傳學和分子生物學分類。儘管白血病分型日益完善，但直至現今仍沒有一個非常好的分類標準能夠高效指導臨床診療。我國目前的白血病分類仍採用2018年和2020年的美國國立綜合癌症網絡（NCCN）以及英美血液學指南作為分型標準，通過臨床特徵、分子生物學及遺傳學的異常對患者進行危險分層。」馬軍教授補充道。
近年來，白血病分型發展迅猛，逐漸成為了血液病的熱點研究方向。「我們在白血病分型的相關研究涵蓋30多個方面，涉及了蛋白質、核酸和核苷酸的異常，累及上千個基因突變，其中與髓細胞白血病相關基因突變大約有百餘個。」馬軍教授告訴「醫學界」。
哈爾濱血液病腫瘤研究所
馬軍 教授
白血病分型的精細化發展旨在實現更加精準化、個體化的治療。
1997年，第一個單克隆抗體大分子藥物的上市開創了白血病免疫化療新時代。2001年，第一個酪氨酸激酶抑制劑（TKI）上市，從此改變了慢性粒細胞白細胞（CML）的治療結局。隨著TKI藥物的更新迭代，CML治療走向了「chemo-free」階段，走上了如同高血壓、糖尿病的慢病管理道路。
新藥時代來臨，白血病靶向治療發展「高歌猛進」，針對FLT-3突變陽性急性髓系白血病（AML）患者，我們有FLT3抑制劑；針對IDH-1突變陽性患者，我們有IDH1抑制劑；而針對BCL-2突變陽性，我們還有BCL-2抑制劑來進行靶向治療。精準治療發展得以穩步向前推進，前提是我們有了更明確、更精細的分型標準。
在今年的美國血液學會年會 （ASH） 中，LBA-3研究報導了一項通過基因型改變來定義分類不明的急性白血病的新方法，涉及了90多個相關基因突變，其中包括BCL-11B操縱增強子定義的新亞型。馬軍教授說道：「通過對ASH會上報導的白血病新亞型定義和標準的學習，更有利於我們臨床醫生精準化、個體化治療的開展。未來，通過現代數字聚合酶鏈式反應（PCR）、流式細胞學檢測手段，白血病分型研究探索將進一步揭示發病機制背後的信號傳導系統和核蛋白層面的異常。」
分型依據繁多，臨床應用實踐面臨挑戰
根據國際分型標準，髓細胞白血病的分類多、分型複雜，若要熟記所有基因異常對於臨床醫生而言並非易事。如何推進分型研究與臨床實踐相結合？
哈爾濱血液病腫瘤研究所
馬軍 教授
因此，在2018年和2020年初，國際上對髓細胞白血病根據遺傳學、分子生物學及臨床特徵等制定了用於評估危險分層的標準。這樣一來，哪些是推薦使用靶向治療和化療的低危患者，哪些是推薦化療、靶向或造血幹細胞移植的中危患者，哪些又是推薦使用細胞治療、免疫治療和造血幹細胞移植的高危患者，便能一目了然。
對於急性淋巴細胞白細胞，研究人員也做了許多分型探索，尤其是以疾病預後、病變殘留、疾病復發評估為目的分型研究取得了很多突破與進展，而這些新發現對臨床幹預性治療手段的應用指導有著重要意義。
現如今，想要了解髓細胞白血病的的基因亞型，通過93個panel即可完成，通過這些方法和技術，基因突變異常檢出率可達70%左右，但這就足夠了嗎？其實不然，恰恰這剩餘的30%，正是我們需要深入探索新亞型。所以，我們需要利用二代測序、數字PCR等手段進一步對其基因和蛋白進行檢測以明確分型。我相信在不久的將來，一定會有白血病分型新方法和標準出現指導白血病精準治療，而這也是分型研究對於臨床實踐的意義所在。
從「CHEMO-FREE」到「治癒」，
CML治療未來發展方向如何？
過去，CML只能依賴於造血幹細胞移植來實現治癒，但自從一代TKI藥物伊馬替尼出現，CML的治療結局發生了巨大的轉折與改變。「2001年，美國FDA批准伊馬替尼用於CML治療，患者無論是無進展生存期（PFS）或總生存（OS）都獲得令人驚嘆的改善。根據2018年數據，伊馬替尼治療CML的PFS達88%，OS高達85%左右。隨著一代、二代、三代以及複合TKI藥物的相繼出現，CML治療已踏上『慢病全程管理』新趨勢。」
近年來，儘管新藥研究層出不窮，但對於CML來說，TFR停藥及復發仍是擺在CML治療前的難題。「雖然我們通過分子生物學和遺傳學可以定量PCR、確定國際標準值（IS）進而評估停藥，但中國CML的TFR停藥率遠不及歐美國家。而停藥後復發也是CML治療的一大挑戰。另外，由於目前我們僅針對BCR/Abl融合蛋白治療，CML尚不能被稱之為『治癒性疾病』。」馬軍教授對此仍表示遺憾。
馬軍教授進一步表示，「CML的治療亟待出現療效更好、副作用更小、服用更方便的藥物來實現患者的長期生存，滿足更多仍未被滿足的臨床需求。通過對致病蛋白的探尋，實現腫瘤精準打擊，實現對多種克隆和突變基因的全覆蓋。作為血液科醫生，我們期待CML最終成為『可治癒』疾病，這是我們奮鬥和追求的目標。」
今年ASH大會上的LBA-4報導了ASCEMBL研究結果：對於既往接受過兩次或以上TKI治療的CML患者，STAMP抑制劑Asciminib比博舒替尼更有效、更安全。
哈爾濱血液病腫瘤研究所
馬軍 教授
作為新型口服特異性靶向ABL肉豆蔻醯口袋（STAMP）的試驗性藥物，Asciminib克服了TKI耐藥和不耐受的問題，它的出現對於二代、三代TKI是一個巨大衝擊。Asciminib在這項多中心、開放標籤的III期研究中表現出良好的安全性和更有效的分子學獲益。這項研究將開創多靶點TKI複合藥物在CML治療中應用的新紀元。
不過，目前該藥上市獲批的臨床病例仍較少，我們期盼這項研究能早日擴大到IV期研究，甚至真實世界研究，通過與傳統TKI藥物進行對比分析，得到更多證據支持。同時亞洲作為CML發病較高地區，更多的研究探索還需更多中國臨床研究數據支撐。我非常期待看到Asciminib在中國的臨床試驗結果，通過擴大III期研究、IV期研究以及真實世界研究結果，將多靶點治療理想變為現實，使複方TKI走入臨床應用，更多安全有效的新藥在華上市，以期實現CML患者的長期無病生存。
白血病診療探索道路上的光與熱
近兩年，髓細胞白血病領域新藥研究層出不窮，包括FLT-3抑制劑、BCL-2抑制劑在內等新型藥物取得了一系列進展。「上周五，BCL-2抑制劑維奈克拉成功在華獲批上市，該藥對於老年AML的安全性和療效均優於化療，這無疑將為老年/不耐受化療的AML患者的更優治療選擇。」馬軍教授說道。
以往，CAR-T治療在淋系白血病領域應用相對較多，而在髓系白血病中的嘗試仍存在一些空白，但近年來我國研究人員逐漸打開瓶頸，開啟了髓系白血病CAR-T治療「破冰之行「。
哈爾濱血液病腫瘤研究所
馬軍 教授
針對急性淋巴細胞白血病的CAR-T研究設計層出不窮，而在髓系白血病領域，我國以王建祥教授牽頭的靶向髓細胞白血病的CAR-T細胞治療，已在全國多中心開展了臨床試驗。而在美國用於兒童及成人R/R B細胞ALL的CD19/CD3雙單抗的單藥治療取得了38%-52%的完全緩解（CR）率，目前該藥已在國內成功獲批；另外，針對CD22的抗體偶聯藥物（ADC）也在復發難治B細胞-ALL治療中取得了可觀的療效。與此同時，更多ADC、雙單抗以及小分子抑制劑正逐漸走進臨床。
未來，我非常期待在急性白血病領域的研究能取得更多像淋巴瘤和骨髓瘤一樣的突破與進展。在新藥輩出的年代，憑藉全球研究人員的不懈探索，使急性白血病的治療獲得更好的療效，實現患者長期生存，甚至治癒。我想，未來咱們的臨床和科研工作要踐行臨床與基礎的相互轉化，通過尋找致病蛋白、致病基因位點來設計靶向藥物精準化治療。在更多轉化醫學應用探索的過程中，為白血病患者創造更多生存機會，實現臨床治癒。這將是我們不懈追求的動力，也是我們為之奮鬥的價值所在。
專家簡介
馬軍教授
主任醫師、教授、博士生導師
哈爾濱血液病腫瘤研究所所長
中國臨床腫瘤學會（CSCO）監事會監事長
亞洲臨床腫瘤學會副主任委員
CSCO抗白血病聯盟主席
中華醫學會血液學分會前任副主任委員
中國醫師協會血液科醫師分會副會長
中國醫師協會腫瘤分會副會長
CSCO抗淋巴瘤聯盟前任主席
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來源：醫學界血液頻道
作者：老羅
審核：馬軍教授
校對：臧恆佳
責編：潘穎
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