楊興升教授:子宮內膜癌分型

【專家簡介】楊興升，男，1964年出生，山東大學齊魯醫院，婦產科主任，主任醫師、博士生導師，醫學博士，1986年畢業於山東醫科大學醫學系，2001年至2002年赴日本留學。兼任中華醫學會婦科腫瘤分會委員、中國醫師協會婦產科分會委員、山東省抗癌協會婦科腫瘤分會主任委員、山東省醫學會婦產科分會副主任委員、山東省醫師協會婦產科分會副主任委員、現代婦產科進展雜誌常務副主編等 。

　　依據子宮內膜癌與雌孕激素的關係以及流行病學因素、預後因素等把子宮內膜癌分成兩型，即二元論學說：I型為雌激素依賴性，約佔子宮內膜癌的80%左右，發病高峰年齡50-60歲，伴肥胖和代謝症候群，子宮內膜背景為增生期，癌前病變為上皮內瘤變，組織類型為內膜樣腺癌，分化程度低級別，疾病進展相對緩慢，染色體為二倍體，愈後相對較好。II型子宮內膜癌主要是漿液性和透明細胞癌，約佔15%，平均發病年齡比I型子宮內膜癌推後十年左右，不伴肥胖和代謝症候群，組織類型為高級別，疾病進展迅速，染色體為多倍體，預後差。這種分類模式基本上能反映子宮內膜癌的預後，但是也不完全一致。如同樣是I型子宮內膜癌，同樣是高分化的腺癌，但預後差別很大。譬如，高分化子宮內膜腺癌年輕患者，應用孕激素行保留生育功能治療，只有70%能夠緩解，30%對孕激素治療不敏感。對於肥胖患者，用孕激素效果不佳，用二甲雙胍加口服避孕藥緩解率非常高。因此，雖然」二元論「分型能夠在一定程度上反映子宮內膜癌的本質，但仍存在一定的異質性。

　　子宮內膜癌I型，是在內源性或外源性雌激素刺激後引起子宮內膜單純增生到複雜增生到不典型增生，進而發展成為子宮內膜癌。大多數增生保持穩定或退化（18%，74%），各種增生發展成子宮內膜癌的機率分別為1%，3%，8%，29%，不典型增生在10年內有25%發展成為子宮內膜癌。子宮內膜腺體異型增生(EmGD)是子宮內膜漿液性癌的癌前病變。它的發生在機制上與子宮內膜樣腺癌不完全一樣，EmGD是指正常良性子宮內膜和漿液性子宮內膜上皮內癌（EIC）之間的一種過渡性病變。組織學上來說，子宮內膜腺體異型增生時細胞的非典型性介於靜止期子宮內膜和EIC之間，病變發生過程中，發現一些形態學上沒有任何不典型性的內膜腺體或腺上皮在p53染色後出現強陽性。p53基因突變在p53印記腺體和子宮內膜漿液性的腫瘤病變中高度一致。EmGD符合癌前病變的特徵。子宮內膜漿液性腺癌可能的發生模式：首先是損傷導致基因突變，引起細胞的增殖及過度增生，最後發展成為子宮內膜漿液性癌。子宮內膜漿液性癌與卵巢漿液性癌的特徵非常相似，包括都有很高的p53突變率（90%以上），很少有PTEN基因突變（不超過3%），另外還有一些其他基因突變的差別。我們想子宮內膜漿液性癌與卵巢漿液性癌大部分基因突變相似，是不是同一個起源？對子宮內膜漿液性癌及雙側輸卵管進行病理學分析，並對非腫瘤性的子宮內膜進行了病理學檢查，同時進行p53的免疫組化，發現在58%的病例中有陽性存在，29%出現輸卵管受累，其中有9例輸卵管壁受累，同時有內膜的轉移。因此，輸卵管的上皮性癌在子宮內膜漿液性癌中佔了8%，因此還不能肯定輸卵管上皮的漿液性癌與子宮內膜漿液性癌之間的相關性，但是它們可能是多灶性的起源。

　　目前，子宮內膜癌的分型還存在一個問題，在I 型子宮內膜癌中，並不一定都與雌激素的刺激有關，臨床實踐中我們可以見到少部分I型子宮內膜癌患者中沒有任何的代謝紊亂表現、腫瘤分化較差，周圍內膜呈萎縮性表現，所以，應把這類子宮內膜癌歸為II型。相反有些II型子宮內膜癌繼發於增生性子宮內膜基礎之上，似乎與雌激素刺激有相關性，而且在子宮內膜癌WHO分類中還存在其他類型的子宮內膜癌，譬如混合型子宮內膜癌、移行細胞癌、小細胞未分化子宮內膜癌等，雖然比較罕見，但是不應該排除在子宮內膜癌分型之外。現有的子宮內膜癌的分型是基於流行病學臨床病理分型，它揭示了子宮內膜癌兩種最常見的臨床表現。

　　子宮內膜癌細胞是如何癌變，如何賦予對雌激素的不同反應性，以及除了上面提到的兩型子宮內膜癌還有其他的子宮內膜癌存在嗎？有研究顯示，對於I型和II型子宮內膜癌分子標記物，雖然他們之間有差別，甚至差別很大，但是在I型子宮內膜癌有很高發生率的分子標記物，也存在在II型子宮內膜癌中； 同樣II型子宮內膜癌發生率高的分子標記物，也可以存在於I型子宮內膜癌中，因此，它們之間存在一些交叉性。

　　目前精準醫學的概念就是充分考慮每個病人環境、基因、生活方式的前提下量體裁衣的進行精準的治療與預防，包括全基因組DNA分析、全外顯子組DNA序列表達譜研究及小RNA表觀遺傳修飾、蛋白質組、代謝組檢測等等。因此，對癌症治療來講要做到正確的治療，就是要在正確的時間選擇正確的藥物對病人進行正確的治療。

　　基於基因特徵的子宮內膜癌分類應運而生。子宮內膜癌二元論分型（基因突變特徵）：I型 PTEN、FGFR2、ARID1A、CINNB1、PIK3CA、PIK3RI和KRAS等; II型TP53、PIK3CA、PPP2RIA等。通過全基因組分型，可以把子宮內膜癌大致分成四種亞型，他們的預後完全不同。進一步對漿液性癌、子宮內膜樣癌，特別是低分化腺癌分析發現，94%（50/53）漿液性癌、62%（8/13）混合型癌為CN-H,另有12%的子宮內膜樣癌為CN-H，包括24%G3、5%G1/2內膜樣癌。提示子宮內膜樣癌存在與傳統組織學分類和細胞分級完全不同的亞群。2名病理學家對TCGA研究中所涉及的75例FIGO G3子宮內膜樣腺癌進行形態學再評價，55例一致，6例不一致，14例不確定。其中，符合漿液性癌形態學特徵6例中僅有1例符合漿液性癌基因學特徵，另4例為典型的子宮內膜樣癌基因學特徵。CN-H組15例中，2例形態學及基因學均符合漿液性癌特徵，另外13例至少有1例病理學家判定為子宮內膜樣癌，CN-L組一致性最好（90%；k=0.9），（POLE:62%,X=0.55; microsatellite instability-high ：78%，x=0.74；and CN-H：53%，x=0.48）。通過RNA序列分析及其他的基礎研究也發現，這四型之間存在著明顯的差別。對信號通路研究發現，幾乎所有的子宮內膜癌最常改變的通路是RTK/RSA。

　　分子分型的意義是：更客觀地反映腫瘤分子生物學行為，指導個體化，精準的治療。總的來講，目前，分子分型對於指導子宮內膜癌個體化治療還遠遠不夠，但我們已經前進了一步。

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