MSI檢測/IHC檢測在Lynch症候群子宮內膜癌患者腫瘤篩查中的應用

2020-12-01 醫脈通

MSI檢測/IHC檢測在Lynch症候群子宮內膜癌患者腫瘤篩查中的應用

2014-10-22 來源：中國婦產科網

子宮內膜癌中約有2-3%的患者與遺傳性非息肉性結直腸癌症候群（Lynch症候群）相關，故稱之為Lynch症候群相關子宮內膜癌。



文獻來源：Consequences of universal MSI/IHC in screening ENDOMETRIAL cancer patients for lynch syndrome.


Lynch症候群是一種由鹼基錯配修復（MMR）基因缺陷引起的常染色體顯性遺傳病，主要與4種MMR基因的胚系突變有關，包括MLHI、MSH2、MSH6及PM52，具有較高的癌症發生傾向。


基因檢測是Lynch症候群最準確的診斷方法，但常規的基因檢測費時、昂貴，難以在臨床進行廣泛應用，因此在突變分析前對高危人群採取篩查試驗是必要的。


針對Lynch症候群相關子宮內膜癌的臨床篩查標準尚未有效建立，應用也不廣泛。目前篩查方法主要是阿姆斯特丹標準Ⅱ及改良Bethesda指南，但方案僅以相關家族史和年齡為指標，有可能遺漏40%-60%的遺傳性子宮內膜癌。


近年來國際婦科腫瘤專家協會（SGO）在阿姆斯特丹標準Ⅱ基礎上提出了新的篩查指南，除家族史與年齡外，還將同時或異時患Lynch症候群相關癌作為篩查指標，符合率達71%-93%。


然而，該指南尚有缺陷，因家族史是首要指標，對於家族成員少、家族史不明或家族成員在高危年齡之前就因各種原因進行了全子宮雙附件切除的病例則難以評估。另外，該標準將＜50歲作為篩查指標之一，雖然Lynch症候群相關子宮內膜癌的發病年齡相對年輕，但仍有約40%的患者＞50歲，尤其是MSH6突變人群易被遺漏。


因此近年來有研究採用微衛星不穩定性（MSI）檢測、4種MMR蛋白的免疫組織化學（IHC）檢測，以及MLH1啟動子甲基化序列分析三種方法進行該腫瘤的篩查。


本研究作者選取了一個回顧性分析隊列包括共408名在2011年診斷子宮內膜癌已行全子宮切除術的患者和一個前瞻性分析隊列包括共206名在2012年8月1日至2013年8月31日因子宮內膜癌行全子宮切除術的患者。


兩個隊列中每個患者的組織學標本均進行IHC檢查檢測MMR基因突變蛋白和/或MSI檢測，由於MMR蛋白MSH2、MSH6或PMS2中之一的缺失高度提示有Lynch症候群的可能。


MLH1蛋白表達缺失則可能是胚母細胞突變或由於CpC島甲基化導致的MLH1基因靜默表達的結果。因此若只有MLH1蛋白表達缺失，需要對該病例進一步行DNA啟動子甲基化檢測，以排除MLHI啟動子甲基化所導致的情況。


該研究以IHC檢測中MSH2、MSH6或PMS2中之一的缺失，或非啟動子甲基化所致的MLH1缺失和/或MSI檢測顯示高度不穩定性為子宮內膜癌合併Lynch症候群高危患者的確認標準。研究人員將聯繫這部分患者，並進一步提供遺傳學諮詢和基因檢測。


結果顯示：在回顧性隊列中，11%（45/408）的患者顯示Lynch症候群高危型， 42%（19/45）的患者進行了遺傳學諮詢，其中79%（15/19）的患者進行了基因檢測，有40%（6/15）的患者檢測到有害或可疑有害突變，另有一名患者檢測到不明意義的基因變異。


在前瞻性隊列中，8.7%（18/206）的患者顯示Lynch症候群高危型，72%（13/18）的患者進行了遺傳學諮詢，其中77%（10/13）的患者進行了基因檢測，有40%（4/10）的患者檢測到有害突變，另有一名患者檢測到不明意義的MSH6基因變異。


在回顧性隊列中遺傳諮詢率低的影響因素主要包括，再次聯繫的時間間隔、患者年齡、缺乏特異性關聯、外出就診不便、醫療保險不能覆蓋費用等。


因此作者認為以Lynch症候群相關子宮內膜癌的臨床腫瘤篩查為例，相關的篩查方案制定需要充分考慮到腫瘤遺傳諮詢、基因檢測的困難和結果難以解釋的情況，以選用最為有效的、成本效益最優的篩查手段。


關鍵點


●Lynch症候群相關癌症的腫瘤篩查後，進行腫瘤遺傳諮詢和隨診是非常重要的。


●影響相關腫瘤遺傳諮詢的困難主要包括年齡、缺乏特異性關聯、外出就診不便、醫療保險不能覆蓋費用。


●難以解釋的基因突變結果將對患者後續診治造成困擾。

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