哪些腫瘤需檢測MSI?這6類患者必須檢測!

微衛星不穩定（MSI）是指由於在DNA複製時插入或缺失突變引起的MS序列長度改變的現象，常由錯配修復（MMR）功能缺陷引起。MSI現象於1993年被Jacobs等人在結直腸癌中首次發現，與癌症發生有關，可用於癌症檢測。

由於微衛星數量龐大且遍布整個基因組，因此位於多個基因上的微衛星不穩定將會導致與腫瘤相關的多個信號通路中的多個基因功能異常，進而導致 MSI-H 腫瘤的發生發展。

什麼是 MSI-H 腫瘤 ？

MSI-H 腫瘤是指一類具有微衛星高度不穩定（MSI-H）表型的腫瘤，發生於多個部位，最常見的發生部位為結直腸、子宮內膜、胃、小腸，同時也發生於其他部位。

中國MSI-H腫瘤疾病負荷每年高達近30萬例，與每年新髮乳腺癌病例數相當，且遠遠超過前列腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。MSI-H腫瘤的分子病因導致其對免疫治療敏感性強，同時 MSI-H腫瘤具有獨特的臨床/分子病理特徵。

為什麼會發生 MSI？

MSI 的發生與錯配修復系統（MMR）功能異常密切相關。正常細胞中，MMR 系統蛋白能夠識別和修復這些錯誤，該系統包括主要的4個蛋白 MLH1、MSH2、 MSH6 及 PMS2。而腫瘤細胞中，MMR 蛋白功能異常，無法修復 DNA 複製過程中發生的錯誤，最終造成 MSI 的現象。

在免疫組化 MMR 蛋白檢測中，若 4 個 MMR 蛋白均表達，則為 pMMR，相當於 MSI-L/MSS 型，若任一蛋白缺失，則為 dMMR 型，相當於 MSI-H 型。

MSI 檢測的 4 大臨床意義

1

輔助診斷林奇症候群

林奇症候群曾被稱作遺傳性非息肉病性結直腸癌（Hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC)，這是一種常染色體顯性遺傳腫瘤症候群，患者罹患結直腸癌或其他多個部位（包括子宮內膜、卵巢、胃、小腸、肝膽、上尿道、腦和皮膚等）的惡性腫瘤風險顯著升高。

林奇症候群約佔所有結直腸癌患者的2%-4%，是最常見的遺傳性結直腸癌症候群。

林奇症候群的主要致病因素是MMR基因（MLH1、 MSH2、MSH6 或 PMS2 基因）的致病性胚系突變或 EPCAM 基因缺失導致 MSH2 基因沉默。因此，MMR/MSI的檢測可以作為林奇症候群的初篩手段。

對於經初篩確定的dMMR/MSI-H的患者，再考慮林奇症候群相關基因的胚系突變檢測，以明確診斷。

2

判斷預後

結直腸癌

2000 年，在一項使用2B3D NCI Panel診斷方法對607 例結直腸癌患者進行預後分析中，發現I~IV期的MSI-H結直腸癌患者比MSS結直腸癌患者均有顯著的生存優勢 (HR = 0.42, 95%CI：0.27-0.67, P首次提示MSI-H是結直腸癌的獨立預後判斷指標。

一項納入32個研究共7642例患者的Meta分析顯示，相較於 MSS，MSI-H是預後良好的獨立預測指標，HR = 0.65（95%CI：0.5-0.71）。因此，dMMR/MSI-H表型的結直腸癌雖然往往分化較差，但通常預後較好，目前公認dMMR/MSI-H是II期結直腸癌獨立良好預後因子。

在II期結直腸癌患者中，高危因素包括T4、組織學分化差 (3/4 級，不包括MSI-H者)、脈管浸潤、神經浸潤、 術前腸梗阻或腫瘤部位穿孔、切緣陽性或情況不明、切緣安全距離不足、送檢淋巴結不足12枚，而dMMR/MSI-H被認為是低危因素。

胃癌

近期，一些研究表示，具有MSI-H表型的胃癌患者預後較好，也無法從輔助化療中獲益。在一項Meta分析中顯示，MSI-H的胃癌患者預後較好，且淋巴結轉移少，腫瘤浸潤淺，（HR = 0.63，95%CI：0.52-0.77）。

基於此，《胃癌 CSCO 診療指南》（2019 版）中推薦 MSI/MMR 檢測用於判斷預後。

3

預測輔助化療療效

結直腸癌

在一項回顧性研究中長期隨訪了II/III期結直腸癌，並首次提出MSI可能是輔助化療的療效預測指標，且MSI-H結直腸癌不能從5-FU化療中獲益。

在另外一項研究中也得出了相似的結論，dMMR/MSI-H結直腸癌患者不能從5-FU輔助化療中獲益，尤其在II期結直腸癌中，反而生存期縮短（HR = 2.3, 95%CI:0.84-6.24）。這些研究數據表明，II期的dMMR/MSI-H型的結直腸癌患者不僅無法從5-FU單藥輔助化療中得到生存獲益，反而是不利的。

目前，國外的NCCN指南和國內的CSCO指南均指出，II期的dMMR/MSI-H型的結直腸癌患者預後較好，不建議使用氟尿嘧啶類單藥輔助治療。

胃癌

在胃癌中，MSI-H也能夠預測輔助化療療效。MAGIC研究結果顯示，僅接受手術治療的患者中，dMMR/MSI-H患者的OS未達到，而pMMR/MSI-L/MSS患者的OS為20.5 個月（P值=0.09），接受手術和化療的患者中，dMMR/MSI-H患者的OS為9.6個月，pMMR/MSI-L/MSS患者的OS為19.5個月（P 值 = 0.03）。

綜上，dMMR/MSI-H給僅手術治療的患者帶來陽性預測結果，而接受化療的患者與陰性預測作用相關，因此，可手術的 dMMR/MSI-H患者不能從圍手術期化療中獲益。

4

指導免疫治療療效

2015 年，某研究首次報導了dMMR/MSI-H型的結直腸癌患者能夠從帕博利珠單抗的治療中獲益，同時，發現dMMR/MSI-H型的其他癌種患者也能夠從中獲益。後續在更大樣本量的研究中，帕博利珠單抗在12個癌種的dMMR/MSI-H患者中的療效得到再次證實。

這些研究表明，dMMR/MSI-H患者能夠從免疫檢查點抑制劑中獲益，且不限癌種。

基於此，美國FDA 於2017年批准了帕博利珠單抗用於治療dMMR/MSI-H 型不可切除或轉移性經治的實體瘤患者。緊接著，FDA 批准納武利尤單抗單藥或聯合伊匹木單抗用於氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療後出現進展的 dMMR或MSI-H的轉移性結直腸癌患者。

由此，MSI 成為了所有實體瘤中免疫治療療效的預測因子，可見 MSI 的檢測將在整個腫瘤領域越來越重要。

哪些患者應檢測 MSI？

所有確診的結直腸癌患者；

所有確診的子宮內膜癌患者；

所有確診的胃癌患者；

所有確診的小腸腺癌患者；

所有需進行 Lynch 症候群篩查的腫瘤患者；

尋求免疫治療的所有實體瘤患者。

對免疫療法指導性意義

MSI—H：高，對免疫療法更加敏感，更能從免疫治療藥物獲益；

MSI—L：低，對免疫療法不敏感，不太可能獲益；

MSS：穩定，對免疫療法不敏感，不太可能獲益。

目前研究發現，這項指標似乎更適用於消化道惡性腫瘤對PD-1抗體療效的評估。

參考來源：

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