最新版生物標誌物丨腫瘤常見分子標誌物之MSI/MMR

2020-12-05 健康界

如果只能用四個字簡單概述MMR和MSI的關係，那麼我想就是：因為所以；因為，錯配修復基因功能缺陷（dMMR）導致錯配修復蛋白的功能異常，所以，DNA複製過程中隨機產生的錯誤無法被正常修復，進而出現了微衛星不穩定性高（MSI-H）的現象。

MSI的發生的原理就如同小學生抄課本一樣，小學生照著課本抄（DNA複製），但是在抄的過程中也會抄錯（MSI發生），可能一個字（單鹼基）抄了很多遍，也可能好幾個字（多鹼基）抄了很多遍，這時候錯誤越來越多就會形成不同程度的錯誤（MSI-L/MSI-H）。那麼MMR是什麼呢？

MMR就類似於小學生的爸媽，當小學生抄課本出錯的時候，爸媽是可以檢查出錯誤的地方並進行修改（錯配修復）。如果小學生的爸媽因為生病等原因自身出錯了（dMMR）導致了他們沒有時間來管理和教育孩子，小學生在這樣的環境下，很容易寫作業不用心，就會出現各種錯誤（MSI），這時候爸媽也沒辦法來進行一個檢查和修改，故可以簡單的認為是因為爸媽的問題（dMMR）導致了孩子作業出現了不同程度的錯誤（MSI），最終的影響結果就是成績的下滑（腫瘤的發生），所以說爸媽的問題（dMMR）與孩子的成績下滑（腫瘤的發生）是息息相關的。

  MSI/MMR生物學意義  

高度微衛星不穩定性（MSI-H）的癌症是由於DNA錯配修復（MMR）基因的突變和/或啟動子區域高度甲基化導致的，MMR基因正是通過糾正鹼基對在DNA複製過程中出現的任何錯配/錯誤來編碼正常的蛋白，錯配修復缺陷（dMMR）會導致基因組發生10-100倍或更高的遺傳突變頻率，最終導致MSI-H的超突變腫瘤發生。

MSI/MMR的臨床意義  

✦ MSI-H/dMMR的實體腫瘤通常具有免疫原性（immunogenic）和廣泛的T細胞浸潤性（T-cell infltration），從而使它們對免疫檢查點抑制劑（ICIs）的治療有較高的響應作用。

✦ MSI狀態並不能保證免疫檢查點抑制劑（ICIs）會起作用，但是能夠保證ICIs起作用時會有很高的療效。

MSI/MMR的適用腫瘤  

✦ 任何不能切除或轉移的，微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的成人或兒童實體腫瘤。

✦ 公開發表報導具有MSI-H變異可能性的腫瘤，MSI-H最常見於結腸癌，小腸癌，胃癌，子宮內膜癌，卵巢癌，膽囊癌和前列腺癌[1]。

當前FDA批准MSI/MMR藥物適應症  

派姆單抗（Pembrolizumab）：

✦ 不能切除或轉移的，微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的成人或兒童腫瘤，包括既往治療進展並且沒有令人滿意的替代治療方案的實體腫瘤患者[2]。

✦ 接受氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療進展的微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的結直腸癌患者[2]。

納武單抗（Nivolumab）：

✦ 接受氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療進展的12歲及以上微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的結直腸癌患者[3]。

可用MSI/MMR檢測分析和平臺  

目前，並沒有針對MSI/MMR檢測的伴診產品被FDA批准。所以我們看看有什麼可用的MSI/MMR檢測分析和平臺吧！

1，傳統的檢測方法包括對編碼4種關鍵MMR蛋白（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2）的基因片段分析。

2，採用多重螢光PCR的方法對MSI位點進行擴增，以確定MSI狀態。比如Promega公司的MSI Analysis System產品能夠一次檢測5個準單態性單核苷酸位點，包括BAT-25，BAT-26，NR-21，NR-24，MONO-27及Penta-C和Penta-D兩個5核苷酸重複位點的質控。

3，最常見的檢測方法是對4種關鍵MMR蛋白的IHC檢測（MLH1， MSH2，MSH6，PMS2），如果有任何1個MMR蛋白缺陷，那麼就可能是MSI-H的腫瘤。

Ventana MMR IHC panel可以檢測四種MMR蛋白和BRAF V600E突變，還可能可以鑑別lynch症候群和散發性結直腸癌。

4，NGS技術檢測微衛星不穩定性（MSI）和腫瘤突變負荷（TMB）的方法：

FoundationOne CDx產品對所有實體腫瘤的癌症患者>300基因的基因組變異進行檢測，包括MSI和腫瘤突變負荷（TMB）的兩個基因組特徵。

Caris Molecular Intelligence tumor profling產品對於所有實體腫瘤的癌症患者進行MSI和腫瘤突變負荷（TMB）進行檢測，TMB是通過對腫瘤基因組編碼區每兆基（每百萬）鹼基的非同義體細胞突變數目進行計算。

參考文獻  

1. Lee V, et al. Oncologist. 2016;21:1200-1211.

2. Le DT, et al. Science. 2017;357:409-413.

3. Overman MJ, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1182-1191

相關焦點

  • 腫瘤常見分子標誌物之:結直腸癌
    越來越多的證據表明，CRC不是單一、一致的疾病類型，而是由一系列基因改變組成的分子異構疾病。傳統的病理分期如TNM分期或Dukes 分期，是根據腫瘤浸潤腸壁的深度、淋巴結轉移及遠處轉移情況進行分期，未考慮腫瘤的異質性，具有一定的局限性。
  • 腫瘤常見生物標誌物之:肺癌
    發現高效肺癌生物標誌物運用於臨床是其重要手段之一，本文將介紹幾種有研究前景的肺癌生物標記物。 腫瘤標誌物是指在惡性腫瘤的發生和增殖過程中，由腫瘤細胞的基因表達而合成分泌的或是由機體對腫瘤反應而異常產生的/或升高的、反映腫瘤存在和生長的一類物質，包括蛋白質、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因產物等，存在於患者的血液、體液、細胞或組織中，可用生物化學、免疫學及分子生物學等方法進行檢測。
  • 肺部腫瘤標誌物是什麼東西 常見的肺癌腫瘤標誌物有哪些
    肺癌早期隱藏性很高，很容易會在早期出現時被忽略掉，一般來說一旦被確診，超過8成以上都是晚期的，往往會失去最佳的治療時機，其實有關專家學者表示，成年人每年都應該進行一次健康體檢，而在健康體檢時，很多人對肺部腫瘤標誌物這項很不明白。那肺部腫瘤標誌物是什麼東西？常見的肺癌腫瘤標誌物有哪些？下面我們一起來詳細了解一下！
  • 腫瘤免疫治療生物標誌物大盤點
    與此同時，腫瘤免疫治療生物標誌物的探索也成為了腫瘤免疫治療研究的熱點。 2018年12月16日召開的2018 CSCO腫瘤免疫治療年會暨第二屆廣州國際腫瘤免疫治療論壇上，來自上海同濟大學附屬肺科醫院腫瘤科的蘇春霞教授對腫瘤免疫治療的生物標誌物進行了盤點，醫脈通根據蘇教授的報告整理如下。
  • 腫瘤免疫治療的風向標——生物標誌物大盤點
    近年來，腫瘤免疫治療取得了令人矚目的成果，諸多臨床研究已證實腫瘤免疫治療可改善腫瘤患者的預後，顯著延長患者的生存期。與此同時，腫瘤免疫治療生物標誌物的探索也成為了腫瘤免疫治療研究的熱點。
  • 腫瘤標誌物的分類
    腫瘤標誌物的分類腫瘤標誌物（tumor marker，TM ）是指在惡性腫瘤發生和增殖過程中，由腫瘤細胞和基因表達而合成分泌的，或是由機體對腫瘤反應而異常產生和升高的反應腫瘤存在和生長的一類物質。TM存在於患者的血液、體液、細胞或組織中，可用生物化學、免疫學及分子生物學等方法測定，且對腫瘤的輔助診斷、鑑別診斷、療效觀察、檢測復發以及預後評價具有一定的價值。腫瘤標誌物的分類和命名尚未完全統一，一般可分為胚胎抗原類、糖鏈抗原類、酶類、激素類、蛋白質類及基因類標誌物等。
  • 免疫治療丨免疫檢查點抑制劑生物標誌物之MMR
    隨著腫瘤免疫治療時代的到來，免疫檢查點抑制劑的研發和審批的進步，確保了免疫檢查點抑制劑已經作為腫瘤治療的新的有效方法之一。（經典型霍奇金淋巴瘤是一個例外，單獨使用，有效率高達80%以上）有沒有生物標誌物（Biomarker）能夠預測對免疫檢查點抑制劑的反應？開發生物標誌物對於幫助患者分層以及預估患者是否對免疫阻斷單獨療法有反應，是否需要組合療法或者接受其他的治療是必要的。精準醫學始於靶向治療，免疫治療從一開始就在思考能否利用靶向治療開闢新的成功路徑。
  • 腫瘤標誌物升高未必就是癌!10種常見腫瘤標誌物,幫你一一分析
    其實，腫瘤標誌物升高並不代表患上癌症，同樣，腫瘤標誌物不升高也不代表著就沒有任何事，腫瘤標誌物並不是診斷腫瘤的絕對證據，如果患者發現自己有某一項或者多項腫瘤標誌物增高，僅代表患有某種癌症的風險出現了增高。
  • 腫瘤早期診斷(下)——腫瘤標誌物檢測
    血液和其他體液中的腫瘤標誌物濃度受到不同因素的影響，主要包括：  （1）產生腫瘤標誌物的腫瘤細胞的總量、腫瘤的質量、腫瘤的擴散以及腫瘤的分級；（2）腫瘤標誌物的合成速度；（3）腫瘤細胞或細胞表面的腫瘤標誌物釋放速度；（4）個別腫瘤不攜帶或不表達腫瘤標誌物，非分泌型腫瘤雖然表達腫瘤標誌物但不釋放人體液中；
  • 腫瘤蛋白標誌物論壇搶先看 | CCTB 2020中國腫瘤標誌物學術大會
    毫無疑問，相對基因，蛋白質能更精準的反映生物狀態。篩選潛在的蛋白質標誌物一直是理想腫瘤標誌物追尋過程中不容忽略的一環。近年，蛋白質組學技術的飛速發展為蛋白質標誌物的篩選帶來革命性變化。去年大會的分論壇裡我們解碼了最新的組學技術用於腫瘤標誌物篩選及臨床應用。
  • 蛋白質修飾組學促進腫瘤標誌物研究——腫瘤標誌物大會成功召開
    2017年10月12—14日全國腫瘤標誌物大會在古城西安成功舉辦。
  • 【盤點】生物標誌物亮點研究一覽
    研究已經發現了新的「生物標誌物」，利用該生物標誌物分子在腸道組織中的存在或不存在情況以及水平高低，可以檢測到腫瘤細胞的發展。這一指標可以幫助在疾病早期階段就檢測出大腸癌，預測其嚴重程度，甚至提供新的治療方法。結直腸癌仍然是世界範圍內最常見和最致命的癌症之一，但如果及時診斷，10例患者中有9例可以治癒。
  • 腫瘤分子標誌物:引領腫瘤精準診療新思路
    隨著醫學科技的不斷進步，腫瘤診療已經從經驗醫學、循證醫學進而邁入精準醫學時代。其中，伴隨診斷和靶向治療是實現腫瘤精準醫療的重要組成部分，通過對分子標誌物的精確檢測可以為臨床提供更多有價值的醫學信息，幫助實現個體化醫療。
  • 膠質母細胞瘤的生物標誌物研究進展
    膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM），WHOⅣ級，是最常見且惡性程度最高的原發性顱內腫瘤，佔膠質瘤的一半以上。目前治療模式包括外科手術、放射外科、外放療、化療、靶向治療和生物治療等。儘管目前在診斷和治療方面取得一定進展，但患者的預後仍很差。GBM的療效很大程度上取決於腫瘤的分子特徵，了解患者的基因背景有助於制訂診療決策。深入了解GBM的生物標誌物將有助於GBM的診斷、預後和預測，本文對其研究現狀及進展綜述如下。
  • 腫瘤標誌物高了未必就是癌
    也就是說，腫瘤標誌物增高，並不表明一定患了惡性腫瘤，而腫瘤標誌物不增高，也並不表明一定沒有患惡性腫瘤。一、蛋白質類腫瘤標誌物（1）甲胎蛋白（AFP）是一種分子量為70 000的糖蛋白，在胚胎期由肝細胞和卵黃囊合成。正常成人血清中含量極低，AFP參考值＜25ug/L。
  • 中國科學家發明腫瘤標誌物檢測新方法
    新華社南京6月5日電（記者王珏玢）記者從中科院蘇州醫工所獲悉，該所科研人員新近研發出一種能同時發現多種惡性腫瘤標誌物的檢測方法。新方法能方便、穩定、靈敏地同時檢測兩類常見的腫瘤標誌物，對癌症的早期發現和診斷具有重要意義。
  • 癌症生物標誌物重要研究成果解讀!
    不過它們的穩定結構使得它們成為癌症生物標誌物的理想候選對象。該研究的領導者、日本神奈川北裡大學聯合醫學科學學院分子診斷部門的Yuichi Sato博士解釋道，"我們需要更好的早期診斷生物標誌物。"【7】Nat Genet：揭示19種癌症類型中腫瘤缺氧的常見標誌物doi：10.1038/s41588-018-0318-2並不像健康組織，腫瘤組織會在低氧環境中不斷發展
  • 盤點丨尿路上皮癌和腎癌免疫治療生物標誌物
    然而，仍需要生物標誌物來預測治療反應以改善反應率。目前可用的生物標誌物包括PD-L1，腫瘤突變負荷，腫瘤浸潤性淋巴細胞，分子亞型，PD-L2等。過去幾年中，PD-1抑制劑逐漸成為新興腫瘤治療藥物，並能夠改善轉移性腎癌（mRCC）和轉移性尿路上皮癌（mUC）患者的總生存。
  • Nat Genet:揭示19種癌症類型中腫瘤缺氧的常見標誌物
    2019年1月18日 訊 /生物谷BIOON/ --並不像健康組織，腫瘤組織會在低氧環境中不斷發展，通常會獲得對療法耐受的能力並擴散到機體其它位點，儘管成為了誘發療法耐受性和癌症轉移的已知原因，但目前研究人員並不清楚缺氧（低氧）如何對腫瘤細胞產生影響的，近日，一項刊登在國際雜誌Nature Genetics上的研究報告中，來自多倫多大學的科學家們通過首次對人類腫瘤
  • 腫瘤突變負荷作為免疫治療生物標誌物的挑戰
    對ICIs反應的差異性突出了識別預測性生物標誌物的必要性。免疫組織化學（IHC）檢測PD-L1表達是最直觀的預測生物標誌物之一。另一個最近引起廣泛關注的生物標誌物是腫瘤突變負荷（TMB），它是衡量腫瘤突變數量的指標；突變越多，新抗原越多，其中一個或多個自身新抗原具有免疫原性並觸發T細胞反應的機率就越高。