腫瘤常見分子標誌物之:結直腸癌

2020-12-08 騰訊網

乾貨 | 靠譜 | 實用

結直腸癌（colorectalcancer,CRC ）是威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率均呈逐年上升趨勢。據統計，我國2010-2014年結腸癌和直腸癌５年生存率分別為57.6％和56.9％。越來越多的證據表明，CRC不是單一、一致的疾病類型，而是由一系列基因改變組成的分子異構疾病。傳統的病理分期如TNM分期或Dukes 分期，是根據腫瘤浸潤腸壁的深度、淋巴結轉移及遠處轉移情況進行分期，未考慮腫瘤的異質性，具有一定的局限性。

隨著分子檢測手段從實驗研究進入臨床應用，CRC已經跨入「分子診斷和治療」的時代。分子標誌物能夠協助CRC的診斷、分期、判斷預後和指導臨床治療。目前關於新型分子標誌物的研究較多，現總結其中較為常見的分子標誌物為大家分享。

KRAS/NRAS

RAS基因是人類腫瘤中常見的癌基因，RAS基因家族由ＨRAS、KRAS和ＮRAS組成。CRC中KRAS突變率為30％～45％，NRAS突變率約為４％。研究顯示KRAS突變可以導致EGF／RAS／RAF／ERK信號通路不受EGFR的影響而持續激活，患者表現為抗EGFR治療無效，甚至是有害。而RAS野生型的晚期CRC患者能從抗EGFR治療中明確獲益，患者的總生存時間顯著延長。尤其在左半CRC患者中，化療聯合抗EGFR治療，患者的中位總生存期可達55個月甚至以上。在FOLFOX化療方案加減西妥昔單抗的治療中，KRAS也可作為預後不良的分子標誌物。進一步有研究顯示，在RAS突變或罕見RAS、BRAF突變的患者中，西妥昔單抗的加入並無顯著有害。

BRAF

BRAF是EGFR信號通路RAS／RAF／MEK／MRK／MAPK中重要的轉導因子，參與調控細胞生長、分化和凋亡等多種生理過程。CRC中BRAF突變率為5％～15％，BRAF突變與近端結腸和ＭＳＩ相關。BRAFV600E突變常發生於MSI和高CIMP患者，BRAFV600E突變的轉移性CRC患者預後差，非BRAFV600E突變的轉移性CRC患者預後良好。但目前缺乏足夠的證據支持BRAF V600E可作為抗EGFR治療療效預測的分子標誌物。研究人員通過對Ⅲ期CRC患者的復發情況分析，BRAF可作為癌症復發的分子標誌物，BRAF突變型CRC患者癌症復發率更高。

PI3KCA

PI3KCA為PI3K的催化亞基，參與PI3K／PTEN／Akt／mTOR信號通路的調控，是EGFR的下遊信號分子。CRC中PIK3CA突變率為15％～20％，約80％的PIK3CA突變位於第９外顯子和第20外顯子，PIK3CA突變型CRC患者預後較差。與同基因野生型細胞相比，PIK3CA突變型CRC將更多的穀氨醯胺轉化為α－酮戊二酸，以補充三羧酸循環並產生ATP，表明靶向穀氨醯胺代謝可能是治療PIK3CA突變型CRC患者的有效方法。越來越多的研究表明，阿司匹林對控制CRC總體死亡率的益處可能在PIK3CA突變型CRC中更為顯著。

HER-2

HER-2是編碼185kDa質膜結合的酪氨酸激酶受體的原癌基因，研究顯示在CRC中約５％顯示細胞膜過度表達HER-2，30％細胞質中過度表達HER-2。HER-2擴增可能是CRC中MEK-Akt途徑激活的替代驅動。在HER-2陽性轉移性CRC患者中，曲妥珠單抗和拉帕替尼的聯合治療具有良好的耐受性和活性。HER-2突變的MSICRC易受不可逆pan-HER阻斷。伴有Lynch症候群或Lynch-likeCRC，一般以BRAFV600E缺失為特徵，但近期研究表明HER-2L755S突變的MSICRC依賴於HER-2信號傳導，Lynch症候群和Lynch-likeCRC的更全面的鑑定需要包括HER-2的突變分析。

CEA

血清CEA表達水平是目前結直腸癌術前診斷、分期、指導治療和預測復發轉移中最常用、最有價值的腫瘤標誌物。研究表明，術前檢測血清CEA表達水平可以改善Ⅱ期結腸癌分期潛力；手術切除結直腸癌原發腫瘤後，CEA表達水平正常的患者預後最好；且術前血清CEA表達水平高的患者5年無病生存率較低，CEA監測腫瘤復發靈敏度為92.3%，特異性為96.1%。另外，將1534例結直腸癌患者術前血清CEA表達水平分為5級：0~1.50、1.50~2.30、2.30~3.98、3.98~8.02、8.02~最大值（ng/mL）；分級每增加一級，患者預後逐漸惡化，甚至在正常範圍內，分級仍可影響結直腸癌的預後。

研究表明，結直腸癌輔助化療開始後，CEA表達水平會出現短暫的激增，並不表示預後較差。CEA表達水平升高的患者復發和轉移的風險更大，特別是術後12個月。對於可切除結直腸癌肝轉移患者術前行新輔助化學治療，CEA表達水平減低與無復發生存和總體生存相關。可切除結直腸癌肝轉移患者，術後CEA表達水平≥15 ng/mL是預測腫瘤復發的良好指標，尤其對術後前6個月內的CEA表達水平檢測。血清CEA表達水平顯著增高發生肝轉移的風險增加。可溶性CEA可通過STAT3（signal transducers and activators of transcription 3）和AKT1-mTORC1（protein kinase beta1-mechanistic target of rapamycin complex 1）信號通路激活成纖維細胞，促進其向癌症相關成纖維細胞表型的轉變，直接啟動表達CEA的癌細胞的遠處轉移。CEA和上皮鈣黏附素被認為是監測轉移性結直腸癌的獨立腫瘤標誌物，CEA過表達改變了p120連環蛋白的剪接，引起可溶性上皮鈣黏附素的釋放。有研究建議，把抗CEA的單克隆或單鏈抗體作為抗癌藥物或是放射性同位素的載體治療癌症。

MSI-H

高度微衛星不穩定性（MSI-H）的癌症是由於DNA錯配修復（MMR）基因的突變和/或啟動子區域高度甲基化導致的，MMR基因正是通過糾正鹼基對在DNA複製過程中出現的任何錯配/錯誤來編碼正常的蛋白，錯配修復缺陷（dMMR）會導致基因組發生10-100倍或更高的遺傳突變頻率，最終導致MSI-H的超突變腫瘤發生。

MSI-H/dMMR的實體腫瘤通常具有免疫原性（immunogenic）和廣泛的T細胞浸潤性（T-cell infltration），從而使它們對免疫檢查點抑制劑（ICIs）的治療有較高的響應作用；MSI狀態並不能保證免疫檢查點抑制劑（ICIs）會起作用，但是能夠保證ICIs起作用時會有很高的療效。MSI存在於任何不能切除或轉移的，微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的成人或兒童實體腫瘤。結腸癌是常見的具有MSI-H變異可能性的腫瘤。

參考文獻：

1.Wahid AA, Cydzik M, Fischer NW. Serum-derived carcinoembryonic antigen (CEA) activates fibroblasts to induce a local re-modeling of the extracellular matrix that favors the engraftment of CEA- expressing tumor cells[J]. International Journal of Cancer, 2018, 143(8): 1963—1977

2.Bajenova O, Chaika N, Tolkunova E, et al. Carcinoembryonic antigen promote scolorectal cancer progression by targeting adherens junction complexes[J]. Experimental Cell Research, 2014, 324(2): 115—123

3.Spindler B, Bergquist JR, Thiels CA, et al. Incorporation of CEA improves staging in colon cancer[J]. Gastroenterology, 2016, 150(4): S1197—S1198

4.Cai Ze-rong, Xiao Jian, He Xiao-Sheng, et al. Accessing new prognostic significance of preoperative carcinoembryonic antigen in colorectal cancer receiving tumor resection: more than positive and negative[J]. Cancer Biomark, 2017, 19(2): 161—168

5.Andrea N, SueT, Rajendra K. Value of monitoring CEA in patients with colon cancer receiving adjuvant chemotherapy[J]. Annals of Oncology, 2014, 25(suppl 2): ii75—ii76

6.KonishiT, Shimada Y, Hsu M, et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome[J]. JAMA Oncology, 2018, 4(3): 309—315

7.Stremitzer S, Stift J, Graf A, et al. CEA change after neoadjuvant chemo-therapy including bevacizumab and clinical outcome in patients undergoing liver resection for colorectal liver metastases[J]. Annals of Surgical Oncology, 2015, 22(4): 1315—1323

8.Lalmahomed ZS, Br ker ME, Huizen NA, et al. Hydroxylated collagen peptide in urine as biomarker for detecting colorectal liver metastases[J]. American Journal of Cancer Research, 2016, 6(2): 321—330

9.https://mp.weixin.qq.com/s/aPE4KYLO18VjazlvUXbe0Q

（大會設有合作單位展示區，還剩少量展位招募贊助，有意者請聯繫會務組）

相關焦點

  • 腫瘤分子標誌物:引領腫瘤精準診療新思路
    隨著醫學科技的不斷進步，腫瘤診療已經從經驗醫學、循證醫學進而邁入精準醫學時代。其中，伴隨診斷和靶向治療是實現腫瘤精準醫療的重要組成部分，通過對分子標誌物的精確檢測可以為臨床提供更多有價值的醫學信息，幫助實現個體化醫療。
  • 腫瘤標誌物升高未必就是癌!10種常見腫瘤標誌物,幫你一一分析
    其實，腫瘤標誌物升高並不代表患上癌症，同樣，腫瘤標誌物不升高也不代表著就沒有任何事，腫瘤標誌物並不是診斷腫瘤的絕對證據，如果患者發現自己有某一項或者多項腫瘤標誌物增高，僅代表患有某種癌症的風險出現了增高。
  • 最新版生物標誌物丨腫瘤常見分子標誌物之MSI/MMR
    ✦ 公開發表報導具有MSI-H變異可能性的腫瘤，MSI-H最常見於結腸癌，小腸癌，胃癌，子宮內膜癌，卵巢癌，膽囊癌和前列腺癌[1]。✦ 接受氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療進展的微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的結直腸癌患者[2]。納武單抗（Nivolumab）：✦ 接受氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療進展的12歲及以上微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的結直腸癌患者[3]。
  • 腫瘤常見生物標誌物之:肺癌
    發現高效肺癌生物標誌物運用於臨床是其重要手段之一，本文將介紹幾種有研究前景的肺癌生物標記物。 腫瘤標誌物是指在惡性腫瘤的發生和增殖過程中，由腫瘤細胞的基因表達而合成分泌的或是由機體對腫瘤反應而異常產生的/或升高的、反映腫瘤存在和生長的一類物質，包括蛋白質、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因產物等，存在於患者的血液、體液、細胞或組織中，可用生物化學、免疫學及分子生物學等方法進行檢測。
  • 循環細菌DNA有望成為結直腸癌早期診斷標誌物
    探索可用於結直腸癌早期診斷的新型生物標誌物是目前的研究熱點。近年來，研究者們發現在循環遊離 DNA（cfDNA）中可檢出細菌等微生物 DNA。然而，結直腸癌患者的循環細菌 DNA 是否存在特異性改變，及其能否作為結直腸癌早期診斷的新型生物標誌物仍有待探索。
  • 30種腫瘤標誌物合集|腫瘤標誌物|乳腺癌|血清|細胞|肺癌|患者|肝癌...
    腫瘤標誌物，是指特徵性存在於惡性腫瘤細胞，或由惡性腫瘤細胞異常產生的物質，或是宿主對腫瘤的刺激反應而產生的物質，並能反映腫瘤發生、發展，監測腫瘤對治療反應的一類物質。腫瘤標誌物存在於腫瘤患者的組織、體液和排洩物中，能夠被免疫學、生物學及化學的方法所檢測。本期就臨床上常見的腫瘤標誌物進行匯總分享。
  • 肺部腫瘤標誌物是什麼東西 常見的肺癌腫瘤標誌物有哪些
    肺癌早期隱藏性很高，很容易會在早期出現時被忽略掉，一般來說一旦被確診，超過8成以上都是晚期的，往往會失去最佳的治療時機，其實有關專家學者表示，成年人每年都應該進行一次健康體檢，而在健康體檢時，很多人對肺部腫瘤標誌物這項很不明白。那肺部腫瘤標誌物是什麼東西？常見的肺癌腫瘤標誌物有哪些？下面我們一起來詳細了解一下！
  • 腫瘤標誌物的分類
    腫瘤標誌物的分類腫瘤標誌物（tumor marker，TM ）是指在惡性腫瘤發生和增殖過程中，由腫瘤細胞和基因表達而合成分泌的，或是由機體對腫瘤反應而異常產生和升高的反應腫瘤存在和生長的一類物質。TM存在於患者的血液、體液、細胞或組織中，可用生物化學、免疫學及分子生物學等方法測定，且對腫瘤的輔助診斷、鑑別診斷、療效觀察、檢測復發以及預後評價具有一定的價值。腫瘤標誌物的分類和命名尚未完全統一，一般可分為胚胎抗原類、糖鏈抗原類、酶類、激素類、蛋白質類及基因類標誌物等。
  • 談「癌」不色變——認識腫瘤標誌物,超實用!
    腫瘤標誌物並非只有腫瘤細胞才能產生，因此並非腫瘤患者所特有，正常人或者某些良性疾病患者也可能存在腫瘤標誌物。值得注意的是由於個體差異的原因，不是所有的腫瘤患者腫瘤標誌物都升高。  腫瘤標誌物的「能」與「不能」腫瘤標誌物能輔助診斷可疑的腫瘤；能對腫瘤進行定位；能判斷腫瘤治療效果；能監測腫瘤是否復發；能評估預後。腫瘤標誌物不能涵蓋所有的腫瘤類型；不能因腫瘤標誌物升高而確診腫瘤；不能因為腫瘤標誌物正常而排除腫瘤。總而言之，腫瘤標誌物異常不等於患有腫瘤，還需要結合臨床症狀、影像學等其他檢查綜合判斷。
  • 一文讀懂腫瘤標誌物,ctDNA腫瘤早篩的重要性
    不過腫瘤標誌物只能作為診斷腫瘤的輔助指標，換句話說，腫瘤標誌物升高，不一定就是惡性腫瘤，腫瘤標誌物不增高，也並不表明一定沒有惡性腫瘤。 而且也不能單憑某次腫瘤標誌物的參數就得出判定結論，因為特殊情況下，飲酒、服用某種藥物以及身體的炎症都有可能會導致腫瘤標誌物的升高或超標。
  • 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院開展全新的廣譜腫瘤標誌物——熱休克...
    人民網哈爾濱3月14日電 近日，哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院新引進全新的廣譜腫瘤標誌物人血漿熱休克蛋白90α（Hsp90α）臨床檢測項目。該研究成果由清華大學羅永章教授課題組研發，該課題組發現，癌細胞會將細胞內伴侶蛋白質Hsp90α大量分泌到血液裡。
  • 腫瘤早期診斷(下)——腫瘤標誌物檢測
    血液和其他體液中的腫瘤標誌物濃度受到不同因素的影響，主要包括：  （1）產生腫瘤標誌物的腫瘤細胞的總量、腫瘤的質量、腫瘤的擴散以及腫瘤的分級；（2）腫瘤標誌物的合成速度；（3）腫瘤細胞或細胞表面的腫瘤標誌物釋放速度；（4）個別腫瘤不攜帶或不表達腫瘤標誌物，非分泌型腫瘤雖然表達腫瘤標誌物但不釋放人體液中；
  • Nat Genet:揭示19種癌症類型中腫瘤缺氧的常見標誌物
    2019年1月18日 訊 /生物谷BIOON/ --並不像健康組織，腫瘤組織會在低氧環境中不斷發展，通常會獲得對療法耐受的能力並擴散到機體其它位點，儘管成為了誘發療法耐受性和癌症轉移的已知原因，但目前研究人員並不清楚缺氧（低氧）如何對腫瘤細胞產生影響的，近日，一項刊登在國際雜誌Nature Genetics上的研究報告中，來自多倫多大學的科學家們通過首次對人類腫瘤
  • BBRC:科學家鑑別出結直腸癌的新型生物標誌物
    2019年1月11日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Biochemical and Biophysical Research Communications上的研究報告中，來自約翰霍普金斯醫學院的科學家們通過研究鑑別出了一種特殊蛋白或能參與細胞增殖及新血管的發育，該蛋白或能作為一種新型的標誌物來幫助進行結直腸癌的早期檢測。
  • 腫瘤標誌物高了未必就是癌
    也就是說，腫瘤標誌物增高，並不表明一定患了惡性腫瘤，而腫瘤標誌物不增高，也並不表明一定沒有患惡性腫瘤。一、蛋白質類腫瘤標誌物（1）甲胎蛋白（AFP）是一種分子量為70 000的糖蛋白，在胚胎期由肝細胞和卵黃囊合成。正常成人血清中含量極低，AFP參考值＜25ug/L。
  • 清華在國際上首次證明熱休克蛋白90α為腫瘤標誌物
    尋找到癌症治療和監測的有效手段是全世界眾多科學家為之努力的方向。　　腫瘤標誌物是一類反映腫瘤存在的物質，在腫瘤患者體內的含量遠遠超過健康人群。腫瘤標誌物的存在或量變可以提示腫瘤的性質，現已成為腫瘤診斷、預後及治療指導中的重要輔助手段。
  • 腫瘤蛋白標誌物論壇搶先看 | CCTB 2020中國腫瘤標誌物學術大會
    2020年中國腫瘤標誌物學術大會暨第十四屆腫瘤標誌物青年科學家論壇，將於12月11日-13日在廣州南豐朗豪酒店（主會場）隆重召開。本屆大會創新「一會多城」辦會方式，廣州主會場與瀋陽、上海、重慶、深圳4個分會場實現多城聯動。
  • 腫瘤標誌物 7 種檢測方法學大比拼
    腫瘤標誌物常常存在於血清、細胞、尿液、體液或組織中，常見的有癌胚蛋白、腫瘤抗原、酶類標誌物、激素、糖類抗原等。腫瘤標誌物檢測具有操作便捷、標本易獲取、非侵入性、價格低廉、易於動態監測疾病等優點。腫瘤標誌物的檢測對於腫瘤的預防、早期診斷與鑑別診斷、輔助腫瘤分類、疾病監測、指導治療和預後判斷有重要作用，可有效彌補其他醫學技術對腫瘤診斷、治療及預後判斷的不足[2]。
  • 淺談結直腸癌靶向治療和免疫治療
    點擊查看 專家介紹：馮強，協和醫科大學腫瘤外科博士，醫科院腫瘤醫院結直腸外科主任醫師，碩士研究生導師。結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是常見的消化道惡性腫瘤。
  • 蛋白質修飾組學促進腫瘤標誌物研究——腫瘤標誌物大會成功召開
    2017年10月12—14日全國腫瘤標誌物大會在古城西安成功舉辦。