基於預後和分子分型的子宮內膜癌分期修訂建議：國際聲音與中國現狀
2020-06-01 來源：中國實用婦科與產科雜誌
作者：張遠麗，張師前,山東大學齊魯醫院婦產科
在全球女性惡性腫瘤中，子宮內膜癌的發病率和死亡率居第6位，2016年據全球疾病負擔研究估計，全球每年新增病例32萬，死亡病例約9萬。自1988年修訂分期以來，子宮內膜癌分期系統歷經多次修改，最新一次修訂是在2009年，國際婦產科聯盟（FIGO）對子宮內膜癌分期採用手術病理分期，既彰顯了手術在治療中的重要性，也顯示了與臨床分期相比，病理分期的準確性。但目前僅基於腫瘤解剖範圍的分期，並未考慮其他與預後相關的重要因素。
在過去的10年中，與子宮內膜癌相關的免疫組織化學、分子遺傳學、預後因素分析、前哨淋巴結評估以及微創手術等不同治療方式對預後的影響等多個領域湧現出新的觀點，關於子宮內膜癌分期修訂的呼聲也開始呈現。2019年3月，來自西班牙巴塞隆納自治大學的病理學家對近年來更新的相關數據進行評估，並提出對2009年FIGO子宮內膜癌分期重新進行修訂，具體修訂建議見表1，我們根據其提出的建議並結合目前相關文獻及臨床經驗，對基於預後及分子分型的子宮內膜癌分期修訂建議進行探討。對於每個與預後相關因素的評估，建議遵循以下3個原則之一：（1）改變分期。（2）不改變分期，但應當單獨記錄。（3）以上2項均不改變。
1 組織學類型、病理分級及肌層浸潤深度
2009年FIGO分期系統未考慮組織病理學類型對預後的影響，如低級別（G1或G2）子宮內膜樣癌通常局限於宮體，而漿液性癌雖無肌層浸潤，但在診斷時可能已經發生轉移。鑑於Ⅱ型非子宮內膜樣癌（如漿液性癌、透明細胞癌和癌肉瘤）即被認為是高級別腫瘤，其分級是不必要的，而Ⅰ型子宮內膜樣癌分級從低級別到高級別，表現為形態學的廣泛性，且高級別（G3）通常與其他預後參數相關，如年齡高、深肌層浸潤等，因此即便是晚期腫瘤，組織學分級也具有預後價值。由於G3子宮內膜樣癌的生物學行為與Ⅱ型非子宮內膜樣癌相似，可將其與非子宮內膜樣癌結合，從而將3級分化轉變為2級，即，G1或G2子宮內膜樣癌視為「低級別」，而G3子宮內膜樣癌或非子宮內膜樣癌（如漿液性癌，透明細胞癌和癌肉瘤等）視為「高級別」。雖然已對FIGO組織學分級提出修改建議，但到目前為止還未被正式採納。由於肌層浸潤深度與盆腔和腹主動脈旁淋巴結轉移率及治療結局有關，因此子宮肌層浸潤深度與腫瘤分級相結合，歷來被認為是重要的預後因素，故仍將肌層浸潤深度納入修訂分期。
2 腹水細胞學
腹水細胞學陽性可能來源於宮腔內原發腫瘤經輸卵管擴散、腫瘤通過子宮肌層或漿膜層淋巴管擴散或宮外腫瘤細胞脫落。由於既往關於腹水細胞學異常影響子宮內膜癌預後的證據不足，因此腹水細胞學結果不再納入2009年FIGO分期，但需要單獨報告；然而，近年來越來越多的證據表明，腹水細胞學異常的子宮內膜癌患者其生存率更低。
2013年Garg等利用美國監測、流行病學和結果（SEER）資料庫對14 704例患者進行研究發現，在早期（Ⅰ期或Ⅱ期）子宮內膜癌患者中，腹水細胞學陽性是一個獨立危險因素。在該研究中，與低危患者相比，具有高危因素患者（如G3子宮內膜樣癌，透明細胞或漿液性癌）細胞學陽性的可能性更大（17.5% vs.7.5%）。無論病理類型和組織學分級如何，腹水細胞學陽性也預示生存率顯著較低。為評估腹水細胞學異常與臨床病理特徵及預後的關係，另一項共納入1668例Ⅰ~Ⅱ期子宮內膜癌患者的多中心回顧性研究顯示，與腹水細胞學陰性患者相比，陽性患者遠處復發風險顯著增加（P＝0.001），且患者的無病生存率及疾病特異性生存率顯著降低。綜合分析近年來多個相關研究，結果均提示腹水細胞學異常是降低早期子宮內膜癌患者生存率的因素；此外，腹水細胞學異常與遠處復發及轉移有關，術後化療可降低腹膜復發風險。由此來看，FIGO分期是否考慮重新加入腹水細胞學結果值得商榷。該修訂建議也認為腹水細胞學結果不再納入分期證據不足，建議腹水細胞學結果重新納入修訂的分期中，且修訂為Ⅱ期。
3 淋巴結分期
在目前的分期中，盆腔和腹主動脈旁淋巴結被歸類為區域性淋巴結，而其他淋巴結區域（腹股溝、縱隔和其他）被認為是遠處轉移部位，根據盆腔和腹主動脈旁淋巴結陽性結果將ⅢC期分為兩個亞分期。這也顯示出淋巴結狀態對預後的重要影響，在下一步修訂中將繼續把淋巴結評估考慮在內。
早期子宮內膜癌患者淋巴結轉移可能性較小，系統性淋巴清掃術會增加手術相關併發症或術後淋巴囊腫形成，但並不降低患者病死率和復發率，因此系統性淋巴清掃術存在爭議。前哨淋巴結（SLN）繪圖在子宮內膜癌中的可行性已在大型單一機構回顧性研究系列進行描述，其準確性在較小的前瞻性試驗中已有報導，SLN繪圖可在減少手術相關併發症的同時獲得分期信息，在子宮內膜癌手術中的應用漸趨廣泛，我國各大醫院在子宮頸癌、子宮內膜癌領域的嘗試已開展起來。2016—2017年，3個納入大樣本人群的研究結果顯示：SLN繪圖對淋巴結的檢出率＞80%，敏感度≥96%。綜合近年來與SLN相關研究，該修訂建議提出：（1）將是否對區域淋巴結進行病理評估，納入Ⅰ期亞分期。（2）淋巴結評估的類型（前哨淋巴結活檢或系統性淋巴清掃）在分期表中應做標記。（3）病理報告應包括陽性淋巴結的數量和按Querleu-Morrow分級的各級淋巴清掃總數。（4）在常規淋巴結組織病理學切片中，如單個腫瘤細胞或成簇細胞直徑≤0.2mm，應將其歸類為孤立腫瘤細胞（ItCs），而直徑＞0.2mm~≤2.0mm的淋巴結轉移應報告為微轉移。SLN繪圖要求術者對專業知識的掌握和對技術細節的關注，在常規實踐中採用SLN繪圖之前，建議術者熟練掌握該技術，並同時進行系統淋巴清掃。
4 子宮頸受累
子宮內膜癌中約6%~20%顯示子宮頸受累，多數情況下繼發於直接淺表或間質侵犯，也可能是宮腔內病變種植或經淋巴擴散的結果。與腫瘤局限於子宮體部的患者相比，這些患者通常伴有其他不良預後特徵（如高級別、深肌層浸潤和淋巴脈管陽性），且患者生存率較低。在一項納入170例Ⅱ期子宮內膜癌患者的研究中，58%的患者有深肌層浸潤，72%分化程度為G2或G3級，在調整了其他不良危險因素後，子宮頸受累似乎沒有預後意義。早在2013年，為了評估子宮頸擴散模式的病理可重複性並確定子宮頸受累對預後的意義，由6名經驗豐富的病理學家組成專家組，對46例累及子宮頸並行全面分期手術的子宮內膜樣腺癌病理切片重新進行評估，結果發現，根據病理切片確定子宮頸是否受累的可重複性差，其次，累及子宮頸的患者無復發生存率並不比相匹配的Ⅰ期患者差，因此作者對將子宮頸受累定為Ⅱ期提出質疑。此外，術前影像學技術（CT、MRI、超聲）雖可為排除子宮頸受累提供參考，Ⅱ期子宮內膜癌在手術病理分期之前仍無法確診，關於可疑子宮頸受累子宮切除範圍的爭議尚未停止，國內指南仍支持行廣泛性子宮切除術。但更多的數據表明，單純筋膜外子宮切除和根治性子宮切除對患者生存率的影響無明顯差別，高危型患者可從術後補充盆腔外照射和陰道近距離放療生存獲益。子宮頸受累是否為影響預後的重要因素，是否繼續以此為依據確定Ⅱ期均值得進一步商討。修訂建議提出將其從分期系統中排除，但應在病理報告中記錄（是，否，不可評估）。
5 原發腫瘤大小、淋巴脈管間隙浸潤
多項研究已證實，腫瘤直徑≤2cm的「低危」患者發生淋巴結轉移的可能性極低。因此，對於子宮內膜樣癌、G1或G2、肌層浸潤＜1/2、腫瘤直徑≤2cm的患者，可不常規行淋巴結切除術。大多數研究者認為，子宮肌層血管或淋巴管內查見腫瘤提示預後不良，且與組織學分級或肌層浸潤深度無關。此外，血管周圍淋巴細胞浸潤通常與血管浸潤有關。血管浸潤在子宮內膜樣癌中並不常見，其發生率在不良病理學類型、組織學分級高和深肌層浸潤病例中居多。建議：病理報告應包括原發腫瘤的最大直徑；淋巴血管侵犯應在病理報告中記錄為有、未鑑定或不確定。
6 臨床適用的分子分類
1983年Bokhman提出的傳統二分類分型及2014年WHO組織病理學分型雖然在臨床應用廣泛，但忽視了惡性腫瘤在分子水平的高度異質性，無法為預測患者臨床結局提高準確參考。2013年全球癌症基因組（TCGA）研究結合組織形態學和分子遺傳學將子宮內膜癌分為4種類型：（1）POLE超突變型。（2）微衛星不穩定型。（3）低拷貝數型。（4）高拷貝數型。TCGA分型強調了分型在決定臨床結局中的重要性。即便為高級別（G3）子宮內膜樣癌，超突變型腫瘤患者的預後通常較好。相比之下，高拷貝數型主要由94%的漿液性癌、62%的混合型癌和24%的G3子宮內膜樣癌組成，預後通常較差。此外，24%的G3子宮內膜樣癌表現為TP53突變和漿液性癌，這部分患者需要輔助治療。
TCGA分子分型測序技術雖然在評估預後、指導個體化治療方面具有優勢，然而測序技術費用高昂且操作複雜，臨床應用性差。方法簡便、臨床實用性強的分子分型方法正在探索中。有研究發現，免疫組化p53異常染色是識別具有高拷貝數腫瘤的替代方法；免疫組化FormisMatch修復蛋白（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2）可用於檢測超突變/MSI腫瘤，POLE外切酶結構域中的突變測序是鑑定超突變/POLE突變的替代方法，拷貝數低組由缺乏上述分子特徵的腫瘤組成，迄今為止有證據表明，這種分類具有重複性高的潛力。可通過免疫組織化學和POLE突變分析進行「分子」分期（分配至4種TCGA分類）：（1）POLE外切酶測序（TCGA超突變陽性；即第1組）。（2）MMR（微衛星不穩定性；免疫組織化學；TCGA突變陽性；即第2組）。（3）p53（免疫組化；TCGA漿液樣異常；即第4組）。（4）以上均無（TCGA低拷貝數型；即第3組）。
7 分期修訂摘要
（1）結合組織病理學亞型和分級以及肌層浸潤深度來確定Ⅰ期。（2）從3級分級（G1~G3）改為2級分級（G1~G2）。（3）Ⅰ期包括淋巴結狀態（陰性與未切除）。（4）Ⅱ期不再納入子宮頸受累，但將其記錄在病理報告中。（5）分期系統納入腹水細胞學結果，如陽性將Ⅰ期升至ⅡA期。（6）宮外盆腔受累（淋巴結、腸、膀胱和陰道除外）歸類為ⅡB期。（7）根據轉移腫瘤的大小，將盆腔或腹主動脈旁區域的淋巴結轉移分類為孤立腫瘤細胞、顯微鏡下轉移或肉眼觀轉移。（8）Ⅲ期根據腹膜後盆腔和（或）腹主動脈旁淋巴結受累情況重新分類。（9）病理報告應常規包括原發腫瘤最大直徑，但不影響分期。（10）病理報告應常規包括淋巴脈管是否侵犯，但不影響分期。（11）如果可行，可結合免疫組化（錯配修復蛋白和p53）以及POLE外切酶測序進行分子分期，以指定4種TCGA類別中的1種。
參考文獻略。
來源：張遠麗，張師前,基於預後和分子分型的子宮內膜癌分期修訂建議：國際聲音與中國現狀[J],中國實用婦科與產科雜誌，2020,36(3):283-286.
(本網站所有內容，凡註明來源為「醫脈通」，版權均歸醫脈通所有，未經授權，任何媒體、網站或個人不得轉載，否則將追究法律責任，授權轉載時須註明「來源：醫脈通」。本網註明來源為其他媒體的內容為轉載，轉載僅作觀點分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時聯繫我們。)