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作者：淄博市第一醫院血液內科主任醫師 周其鋒
急性白血病是造血系統的最常見惡性腫瘤，血液科醫生一般根據病人的臨床表現、血象與骨髓象進行診斷。
1976年法國、美國、英國的血細胞形態學專家協作組，依據光鏡下的白血病細胞形態學特徵和細胞化學染色結果提出了FAB分型方案。然而，白血病細胞是一組具有生物學異質性、分化程度差異性和細胞形態多形性的細胞群體。因此，單純形態學（不含細胞化學染色），診斷急性白血病亞型的診斷符合率只有60-80%，也就是說還有20-40%的急性白血病亞型診斷不夠精確。
為了提高急性白血病診斷的精確性，目前國際上通用的是細胞形態學(Morphology)、免疫學(Immunology)、細胞遺傳學(Cytogenetics)和分子生物學(Molecular)分型，即我們常說的MICM分型。通過急性白血病的MICM分型，可以將急性白血病亞型的診斷精確性提高到97-98%。
一、FAB分型
1. ALL分為三個亞型
L1型：以小細胞為主，大小一致；
L2型：以大細胞為主，大小不一。
L3型：以大細胞為主，大小均一，胞質內有許多空泡。
2. ANLL分為八個亞型
⑴ M0即急性髓細胞白血病微分化型： 骨髓有核細胞增生程度較輕，原始細胞大於30%，可達90%以上，核圓形，核仁明顯。胞質小，嗜鹼性，無顆粒，無Auer小體。
⑵ M1即急性原始粒細胞白血病未分化型)：骨髓增生極度活躍或明顯活躍，少數病例可增生減低，骨髓中I型加II型原始粒細胞大於90%，可見小原粒細胞。
⑶ M2即急性原始粒細胞白血病部分分化型：骨髓增生極度活躍或明顯活躍，骨髓原粒I型II型大於30%-90%，單核細胞小於20%，早幼以下各階段大於10%，約50%病例的白血病細胞內可見Auer小體。又分為兩個亞型：M2a和M2b。
⑷ M3即急性早幼粒細胞白血病：骨髓中以顆粒增多的或異常的早幼粒細胞增生為主，>30%，胞體呈橢圓形，核可偏向一邊，大小不一，另一端為大小不等的異常顆粒，胞漿可見束狀Auer小體，也可逸出胞體之外。
⑸ M4即急性粒-單核細胞型白血病：骨髓增生極度活躍或明顯活躍，粒、單核兩系同時增生，紅系、巨核系受抑制。根據原始粒和單核細胞的比例、形態不同以及嗜酸細胞的數量，又分為下例四個亞型：M4a、M4b、M4c及M4EO。
⑹ M5即急性單核細胞白血病：骨髓增生極度或明顯活躍，原單幼單細胞大於30%，白血病細胞形態特點：體積小，不規則，質多有偽胞質，有空泡和被吞噬的細胞。又分為M5a及M5b兩個亞型。
⑺ M6即急性紅白血病：骨髓增生極度活躍或明顯活躍，紅系增生為主，原紅、早幼紅多見，常有中幼紅細胞階段缺如的紅血病裂孔現象，且有形態學異常。後期發展為急性髓性細胞白血病，白細胞系統明顯增生，原始細胞佔優勢，大於30%也可見Auer小體，巨核細胞顯著減少。（目前最新版分類已將急性紅白血病歸類為MDS，即骨髓增生異常症候群）
⑻ M7即急性巨核細胞白血病：骨髓增生明顯活躍或增生活躍，粒系及紅系細胞增生均減低，巨核細胞系異定擔生，全片巨核細胞可多達1000以上，以原始及幼稚巨核細胞為主，原巨細胞可大於30%，可見巨形原始巨及小巨核細胞。
二、免疫學分型
1. 急性非淋巴細胞白血病
FAB分型與免疫學標誌有：MPO、CD11b、CD13、CD14、CD15、CD33、CD117、CDw65、CD41、CD61、CD64、GlycophorinA等。其中M3(CD33、CD13、CD15均陽性，但HLA-DR and CD34陰性)、M6（CD33、CD13、CD71 Glycophorin A）、M7（CD41、CD42、CD61）較為特異。
2. 急性T淋巴細胞白血病
FAB分型與免疫學標誌有：CD1a、CD2、cCD3、CD4、CD5、CD7、CD8、mCD3、TCRα/β等，分為Pre-T-ALL、T-ALL。
3. 急性B淋巴細胞白血病
FAB分型與免疫學標誌：CD10、CD19、CD22、CD24、CD79a、cIgM、CD20 k /λ鏈等。分為Null-ALL、C-ALL、Pre-B-ALL、B-ALL。
4. 急性混合細胞性白血病
有極少部分病人白血病細胞為淋巴系和髓系細胞雙克隆或同一細胞系免疫標誌雙表型。
三、遺傳學分型
1．急性非淋巴細胞性白血病
50%~70%患者可見染色體異常，常見改變有t (8；21)、t (15；17)、inv16或del16q、t (6；9)、11q的重排，其他還可見5q-/-5、3q-7、t (9；22)、+8、17q染色體異常，12p-或12易位等。
2．急性淋巴細胞性白血病
患者可為正常核型，但染色體數目異常；也可為結構異常，如ph染色體陽性、t (8；14)、t (4；11)，其他還可有14q與除8號染色體外的異位、6q-、+21、+3、+14、1號和7號染色體結構重排。
四、白血病的分子生物學分型
1. 白血病的分子檢測方法
Southern blot，Northern blot，Western blot，FISH，PCR，基因測序，基因晶片。
2. 白血病分子檢測的臨床應用
⑴ AML1-ETO基因突變：對應的染色體是t (8；21)(q22；q22) 。在M2中的陽性率為20~40%，在M2b中陽性率為90%。AML1-ETO陽性患者對大劑量阿糖胞苷治療效果好，具有較高的緩解率，無病生存期長。RQ-PCR能實時反映體內AML1-ETO水平，連續定量AML1-ETO轉錄本水平，可判定有高復發風險的患者，以便及早治療幹預以防血液學復發。
⑵ C-KIT基因突變：見於伴inv(16)的M4以及伴t (8；21)的M2b患者。
⑶ PML-RARα基因突變：對應的染色體是t (15；17)(q22；q21)，見於98%的M3患者。繼t (15；17)之後，又先後發現4種M3特異的累及RARα的變異性染色體易位：t (11；17)(q23；q21)，t (5；17)(q35；q21)，t (11；17)(q13；q21)以及dup(17)(q21.3；q23)，分別產生PLZF-RARα，NPM-RARα，NuMA-RARα和STAT5b-RARα融合基因。臨床上，具有PLZF-RARα或STAT5b-RARα融合基因患者對ATRA治療不敏感，其餘三種染色體易位患者經ATRA治療可獲完全緩解。
RT-PCR檢測PML-RARα是敏感且特異的APL診斷方法，還能用於治療後MRD監測。PML-RARα陽性提示的分子復發，常早於臨床復發3-6個月，為臨床採取進一步治療措施提供了保障。
⑷ FLT3基因突變：綜合國外各研究報導，FLT3基因突變在AML中陽性率為24%。使其成為AML中最普遍發生突變的靶基因。臨床研究發現，60歲以下的AML患者，FLT3突變患者預後較差，且可獨立於核型之外。
⑸ CBFβ-MYH11基因突變：對應的染色體是inv (16)(p13；q22)及t(16；16)(p13；q22) 。主要見於M4Eo、10%不伴異常嗜酸細胞M4、少見於M2。具有CBFβ-MYH11的患者對化療敏感，預後較好。採用RQ-PCR檢測CBFβ-MYH11轉錄本水平，評價M4Eo患者MRD情況，可以預示復發。
⑹ NPM基因突變：見於約50%核型正常的AML患者，而在伴低危/高危核型患者中極少見，主要見於M4/M5患者，預後價值尚有爭議。
⑺ DEK-CAN基因突變：對應的染色體是t (6；9)(p23；q34) ，主要見於M2或M4，也見於M1，MDS-RAEB。伴DEK-CAN的患者年齡一般較輕，且預後較差。此類患者進行分子監測有助於判斷患者預後，調整治療方案。
⑻ WT-1基因高表達：是無特異分子異常的急性白血病患者理想的MRD檢測指標。伴此基因高表達者預後差，且表達程度與預後相關。
⑼ BCR-ABL基因突變：對應的染色體是t (9；22)(q34；q11)。見於95%以上的CML、15~30%成人ALL及3~5%兒童ALL患者。BCR-ABL陽性ALL患者預後差，5年存活率<20%。
⑽ TEL-AML1基因突變：對應的染色體是t (12；21)(p13；q22)，見於25%的兒童ALL。此類患者對治療反應佳，完全緩解時間長，預後較好。
五、MICM分型的意義
1．急性白血病的診斷更加精準：急性白血病MICM分型後，白血病的診斷從細胞形態學水平，上升到分子生物學水平，使急性白血病各亞型的分型更加精準，從而為急性白血病的正確治療奠定了基礎。
2．急性白血病MICM分型，有利於早期判斷病人預後：通過MICM分型，根據預後將急性白血病患者分為低危、中危、高危，實現急性白血病的分層治療。
3. 急性白血病MICM分型，有利於早期發現復發：通過基因或流式細胞儀定期檢測急性白血病患者微小殘留病，能夠在分子水平準確診斷復發，從而對患者進行早期幹預，有利於提高急性白血病患者的無事件生存率。
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7.朱勇梅.白血病分子生物學培訓課件（精品PPT）
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