多發性硬化（multiple sclerosis, MS）臨床特點（表型）的準確描述對於相互交流、預後評估、臨床研究設計和納入、治療策略制定等是很重要的。1996 年發表的標準化描述是基於由國際 MS 專家提供的、僅根據資料的臨床表型制定的，在當時取得了一致意見；但是缺少影像學和生物學相關因素。
隨著對 MS 和其病理學認識的不斷深入，加上普遍認為原有的描述法可能不能充分反映最新發現的 MS 臨床特徵，促使 MS 臨床研究國際諮詢委員會進行對 MS 疾病表型的再評估。
由於能針對不同臨床表型提供客觀依據的影像學和生物學標記尚缺，筆者建議修正後的描述法應考慮疾病活動性（基於臨床復發率和影像學發現）和疾病進展性。如何進行未來研究以更好描述疾病表型的策略也在本文概述。
本文由西奈山伊坎醫學院的 Lublin 教授執筆，發表在近期的 Neurology 雜誌上。現將全文翻譯，以饗讀者。
1996 年，美國國家多發性硬化學會（NMSS）多發性硬化臨床研究諮詢委員會（Advisory Committee on Clinical Trials in Multiple Sclerosis）定義了 MS 臨床亞型分型。這些分型定義為描述 MS 的不同臨床特點提供了一致的術語表達，並突出了缺乏一致意見或意義含糊的部分。
上述分型的基本思想是滿足通過自然史和人口學研究定義分組患者的清晰性和一致性要求，增強臨床研究的同質性，並使臨床醫師和 MS 患者之間的交流明晰。
委員會為 4 種 MS 臨床特點作出了標準化定義：復發緩解型（RR）、繼發進展型（SP）、原發進展型（PP）和進展復髮型（PR）。不久之後又建議摒棄復發進展型 MS（relapsing-progressive MS）這一術語，因其含義模糊，並與其它亞型重疊。
同時還建議將原有術語慢性進展型（chronic progressive）替換為更特異的術語：SP 和 PP。針對良性 MS 和惡性 MS 也作出了定義。當時這些表型描述法被認為涵蓋了 MS 臨床亞型的廣泛疾病譜，但是也認識到上述描述法應隨時間流逝而修訂。
1996 年分類法迅速應用於臨床實踐，並在幾乎所有隨後的 MS 臨床研究中成為入選標準；該法還在一定程度上用於指導對新療法的監管審查和許可。有時將該描述法簡單混為復髮型（包括 RR、SP 和 PR）和進展型（包括 PP、SP 和 PR），主要區別患者是以復發為主還是以進展為主，雖然上述區別從未清晰劃分。
1996 年分類法一經提出，就有人認識到該法是基於 MS 專家的主觀觀點，缺乏客觀的生物學證據支持。MRI、生物學和其它相關標記物的缺位使得與 MS 臨床特點明確相關的知識不足。
1996 年分類法的作者們指出，隨著影像學和生物標記物研究的發展，未來上述因素可能對該法的修正和補充產生影響，改變純粹依靠臨床特點進行定義的情況；並且建議 MS 的臨床特點分型應隨之重新定義。
2011 年，委員會和其它專家（The MS Phenotype Group， MS 表型組）重新評估了 MS 表型，探討了臨床、影像學和生物標記物上的進展。2012 年 10 月，筆者們開會回顧了 1996 年分類法，決議已有足夠的進展，建議更新原有分類法。會議的具體目標如下：
1． 重新評估了 1996 年分類法，明確是否能夠制定更好的分類法，包含改良的臨床描述術語、MRI 和其它影像學技術、體液生物標記物的分析、以及包括神經生理學在內的其它分析方法。
2． 作出了討論摘要，介紹了筆者已知的，筆者推薦的，以及仍待解決的問題。
3． 對缺乏資料或一致意見的領域做出了未來研究策略的推薦意見。
關鍵性共識
1. 保留 1996 年分類法的基本要素並加以澄清。
1996 年分類法已經成為標準 MS 臨床實踐和臨床研究的一部分。MS 表型組推薦原有描述法的基本特徵應予以保留，但是應加以修正和澄清，如下文詳述。
筆者注意到 MS 的診斷應在影像學和其它必要臨床檢驗資料的基礎上作出。對臨床表型的評估應當基於患者現狀和既往資料，指導思想則是這種評估是一個動態的過程，最初評估得出的亞型意見可能隨時間推移而發生改變。舉例來說，RR 亞型可能轉變成 SP 亞型。
2. 新的疾病轉歸過程。
2.1. 臨床孤立症候群（clinically isolated syndromes，CIS）：CIS 並未包含在最初的 MS 分類法中。現在 CIS 被認為是如下疾病的首發臨床表現：表現出疑似 MS 的炎症性脫髓鞘特點，但尚未出現散發性病灶，不能完全符合 MS 的診斷標準。對疾病自然史的研究和 MS 改進療法的臨床研究均已顯示 CIS 合併腦 MRI 病灶高度可能符合 MS 診斷標準。
治療 MS 藥物的臨床研究顯示 CIS 患者經治療後，僅有少部分會出現繼發性惡化（「臨床確診 MS」的定義事件）和 MRI 活動減少。用於 CIS 以延緩 MS 確診過程的藥物獲得上市許可，更進一步明確了 CIS 作為 MS 表型譜中一員的地位。
2010 修訂版 McDonald MS 診斷標準允許將僅有 1 次臨床發作的患者根據 1 個病灶的客觀臨床證據（滿足時間和空間多發性的標準）診斷為 MS，減少了可歸類為 CIS 的患者數量。
2.2. 影像學孤立症候群（radiologically isolated syndromes，RIS）：RIS 是一種更加複雜的情況，患者僅有影像學資料顯示炎症性脫髓鞘，但是無臨床症狀或體徵。根據現行的 MS 診斷標準，RIS 在無脫髓鞘性疾病的臨床證據的情況下，其本身不能認為是 MS 的一種亞型；因為 MRI 陽性結果可能是非特異性的。
但是，根據 MRI 所發現病灶的形態和位置，RIS 可增大對 MS 診斷的傾向性。若腦影像學改變高度提示脫髓鞘性病變，則能在最大程度增加未來發生 MS 臨床症狀的風險。無症狀性脊髓病灶、釓增強可見的病灶或 CSF 陽性檢查結果能增大最終確診為 MS 的可能性。
若 RIS 患者無明顯的可聯繫到 MS 的臨床症狀或體徵，則應進行前瞻性隨訪。除非前瞻性隨訪得到更多有用的信息，否則 RIS 不應被視為一種明確的 MS 表型。
3. 定義繼發進展型 MS（SPMS）。
在大多數臨床實踐中，SPMS 是一種回顧性診斷，最初為復發性的疾病過程，之後為逐漸進展惡化的病史，在進展過程中伴或不伴病情急性惡化。
迄今並無明確的臨床、影像學、免疫學或病理學標準以判斷復發緩解型 MS（RRMS）轉變成為 SPMS 的具體時間點；這種轉變往往是漸進性的。這使得我們通過影像學特徵或生物標記物區分這種疾病類型的能力受到限制。
筆者希望現有的臨床研究模型和自然史數據集也許能為這些問題提供解決方案。
4. 原發進展型 MS（PPMS）。
儘管一些證據顯示 PPMS 代表著一類獨特的、非炎症性的（或至少是炎症較輕的）MS 類型，也有大量的臨床、影像學和遺傳學證據顯示 PPMS 是進展型 MS 疾病譜中的一員，且任何與其它 MS 之間的差異更像是相對性的，而非絕對性的。
對 SPMS 和 PPMS 疾病自然史隊列的分析證明兩者預後不佳的比率相似。雖然因為無急性惡化的情況優先於臨床進展，使得 PPMS 仍然應當作為一種獨立的臨床過程，但是與 SPMS 相比，PPMS 很可能不具備病理生理學上的獨特特徵。
5. 對基本 MS 表型的修正：合併疾病活動性和疾病進展期。
雖然 MS 表型可根據現有的病情和病史分類為復髮型和進展型兩大類，但是這種分類不能提供持續性病程中的時間信息。MS 表型組相信對於復髮型 MS 或進展型 MS，通過臨床復發或影像學（釓增強、或新發/增大的 T2 病灶）明確的疾病活動性與致殘性進展過程一樣，均可作為有意義的附加疾病分型因素。
現有的能反映持續性炎症性或神經退行性病程的、關於疾病活動性和臨床進展的證據可能影響預後判斷、臨床治療決策、以及臨床試驗的設計和結局設置。
圖 1： 復髮型 MS 在 1996 年版和 2013 年版分類法的對比：*活動性取決於出現臨床復發和/或 MRI 活動性（增強對比發現的病灶；至少年度檢查中發現的新發或明確增大的 T2 病灶）；如果不能按期評估，活動性則是「未明確的」。**如果之後出現臨床活動並符合現有的 MS 診斷標準，CIS 則變成 RRMS。
圖 2： 進展型 MS 在 1996 年版和 2013 年版分類法的對比：*活動性取決於至少每年進行的檢查中發現臨床復發和/或 MRI 活動性（增強對比發現的病灶；新發或明確增大的 T2 病灶）。**進展性由臨床評估衡量，至少每年複查一次。如果不能按期評估，活動性和進展性是「未明確的」。
5.1. 疾病活動性的評估：MS 表型組推薦對復髮型 MS 至少每年應通過臨床標準和腦影像學標準評估一次疾病活動性。同時也推薦對進展型 MS 進行年度臨床評估，但是對最佳影像學檢查頻度尚無一致意見。
因為腦和脊髓 MRI 活動性存在高度相關性，並且少見僅有脊髓影像學陽性結果而無腦影像學陽性結果，所以並不推薦進行定期脊髓影像學檢查（除非已有脊髓病灶）。
筆者選擇至少每年均應進行複查評估是因為這一間隔在已在臨床評估中應用，但是更短或更長的檢查間隔在特定的情況下可能也是合適的。對任一病例進行臨床和影像學情況的評估周期均應是個體化的。
舉例來說，一個 RRMS 患者在釓增強 MRI 檢查中發現了新的病灶，就應當被認為是活動性 RR（圖 1）。相反，「非活動性」作為表型修正型也可在同樣的方式下應用，表明復髮型病程的患者在這一評估周期內未出現復發、釓增強檢查未見病灶活動、或未見新發/增大的 T2 病灶。
若患者未能按期複查，則應被認為是「未明確的活動性（MS）」。根據 MS 診斷標準，對影像學檢查的技術操作和結果解讀均應小心仔細，特別是在評估有無新發/增大的 T2 病灶時，這一點尤為重要。
「活動性」作為基本臨床病程表型的修正型，其內涵使得 PRMS 分類不再成立。有急性發作事件的 PPMS 患者（符合之前 PRMS 的標準）可被認為是「活動性 PP」（PP–active）。另一方面，無急性發作事件和 MRI 改變的 PPMS 患者可被認為是「非活動性 PP」（PP–not active）。
5.2. 疾病進展性的評估：另一個新出現的臨床病程的修正型，指在給定的時期內患有進展型 MS 的患者（PPMS 或 SPMS）有無疾病進展的臨床證據，與復發無關。進展型 MS 的病情並非都按一致的方式演變，有可能在一個時期內保持穩定。
筆者建議應每年均應根據病史或客觀資料改變評估疾病的進展情況。因此，PPMS 患者如在過去一年內無病情進展，可被分類為非進展性 PPMS（PPMS–not progressing）；SPMS 患者如有進行性惡化，且在釓增強 MRI 可見病灶，應被分類為「活動性和進展性 SPMS」（SPMS–active and progressing）（圖 2）。
筆者認識到，無論是復髮型還是進展型病程均可根據以下因素進行分類：體徵和症狀的嚴重程度、復發的頻度、惡化的程度、後遺功能障礙、功能損傷。
但是需要注意，使用這種方法對活動性疾病進行進一步分類尚缺乏明確資料支持。雖然本質上，從急性復發事件中的恢復程度尚不能認為有益於確定或修正 MS 分型，可是，恢復程度的高低可作為疾病隨時間惡化程度的替代因素。上述領域可對未來的研究提供豐富的立題來源。
6. 持續或明確的惡化：對術語意義的澄清
很多研究使用術語「持續性惡化（sustained worsening）」描述臨床試驗的結局事件，代表患者擴展殘疾狀況評分量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）評分在一段特定時期內（通常 3 或 6 月）進行性惡化。這常被解讀為對功能障礙情況惡化的一種衡量。
筆者認為，「持續性」的含義為「全病程內」，這有時並非 MS 疾病改變的特點，有產生誤導的潛在可能。此外，在指定的時間窗內，不同功能系統可能均發生 EDSS 惡化，這符合「持續性」（的定義）；但也可能出現一個或多個功能系統 EDSS 好轉的同時其他功能系統 EDSS 惡化的可能性，（這就不應該像現在這樣用「持續性」描述）。
筆者建議應使用比「持續性」含義更加明確的術語來指導對功能障礙不斷惡化的衡量。因此，對明確的功能障礙的累積應像已在部分情況下使用的那樣，定義為「EDSS 惡化持續了 X 個月」，與功能系統無關。更嚴格的定義應當將惡化情況明確在同一功能系統中。
在這種情況下，對已被用來描述疾病或功能障礙進展的術語（源自多次發作事件、或一次嚴重發作事件後恢復不良、或在疾病進展期中出現的發作的不斷惡化），有進一步明確其含義的迫切需要。
筆者建議針對復髮型患者應使用「進行性惡化」（worsening）這一術語取代「進行性進展」（progressing），只對處於 MS 進展階段的患者保留使用「進展」（progression）術語，無論其是否有活動性復發。如上所述，這也可適用於對 EDSS 明確改變的分類。
7. 探尋活動性和進展性：許多東西有待發現
一些臨床表現可能過於微妙模糊，無論評估頻度再高都難以檢測出來。對患者的認知能力、視力和其它臨床改變進行密切隨訪，可能有助於找到疾病活動程度的臨床證據。
關於如何應用患者報告結局（patient-report outcomes，PRO）及其在指示疾病狀態中的實用性，目前仍缺乏一致意見。針對患者院外表現的遠程評估工具可能有助於更好理解 PRO，對該領域進行更有相關性的研究可能也是有用的。
雖然有一些應用 MRI 衡量炎症和組織缺損的初始步驟，用來將患者分成若干臨床亞組，而且現在 T2 成像和釓增強成像發現的病灶成為疾病活動程度的量度值，但是關於其它可包含入表型描述法中用于衡量組織損傷的手段仍缺乏一致意見。
對腦容積減少和空洞演化的評估與解讀缺乏標準規範，限制了其在研究領域以外的實際應用，並且可能無法通過臨床表型適當地區分單個患者的分級。
更新的影像學成像模式，如彌散張量成像和磁化傳遞成像，可能還無法用於臨床。光學相干斷層成像術（optical coherence tomography，OCT）可能顯示視網膜神經纖維層厚度與視覺敏銳度的相關性，但是目前仍無足夠證據表明 OCT 能作為全腦組織缺損的間接衡量依據。
對上述影像學評估手段還需要更進一步的信息（評估），這些手段作為疾病分類或病程的潛在標記物價值應當成為未來研究的高度優先方向。
8. 體液內生物標誌物和電生理學
儘管當初希望 MS 原有的表型描述法能被生物標誌物支持，並更好地作出定義，可是迄今為止尚無血液或腦脊液（CSF）生物標誌物能可靠地、可重複地區分 MS 各表型。應用通過臨床和影像學資料正確分類的患者庫的海量數據，詳細地尋找潛在的生物標記物來支持（並在未來進行升華）MS 表型描述法，是目前急迫的需要。
筆者認識到電生理學研究在定義 MS 疾病亞型上的潛在價值。但是，筆者注意到衡量標準在不同的實驗室間存在相當大的變異性。如果未來誘發電位成為 MS 表型分型的一個新的指標的話，那麼程序和評估的標準化勢在必行。
9. 良性和惡性 MS
「良性」和「惡性」這種術語本身並非 MS 表型描述法，而更像是表明疾病未來的嚴重程度，是「約定俗成」的說法。這兩個術語在理論上可用於任一種 MS 表型，取決於時段內疾病的活動程度，或是在任一給定時間點的損害或功能障礙。這兩者（尤其是「良性」）本應當是回顧性的診斷，但常常被誤解和誤用。
在像 MS 這樣的長期病程中，疾病的嚴重程度和活動性可顯著地、不可預知地發生變化。筆者建議這兩個術語應當慎用。
10. MS 表型的進一步升華：對更多研究的需求
1996 年版的 MS 分類法提出了對客觀影像學和體液生物標記物的需求。自那以後（這些方面）取得的進展很有限，需要大量未來的研究明確是否能通過生物標記物來增進我們對 MS 疾病亞型的了解。
現有的資料還不能從影像學上顯著區分 1996 年版 MS 各分類，也不能顯著區分復髮型 MS 和進展型 MS 的核心疾病亞型。原有的一些支持 PPMS 和 SPMS 影像學差異的資料被更多的近期資料限制了用途，表明在上述兩個疾病亞型之間可見的、強化對比的影像學病灶差異並不如原先想像的那般大。
根據臨床資料確診的 PPMS 患者常顯示在更早時期就出現強化對比的腦部病灶，因此使得 PPMS 和 SPMS 之間的病理特徵區別不再清晰。
未來應優先隨訪通過系列臨床和影像學評估、實驗室標記物檢查以及其他工具（如 OCT）進行了明確臨床分類的患者隊列。這樣的研究對明確上述患者生物學狀態的客觀指標能否增進對 MS 疾病亞型的了解將是很必要的，特別能更好地了解和預測不同疾病亞型間的相互轉化。
討論
MS 表型組專家認真研究了先前的 MS 描述法後，作出以下推薦意見：
1. 復髮型和進展型 MS 作為 MS 表型描述法的核心內容應當在進行部分修正後予以保留（表 1）。
2. 對上述核心表型作出的一項重要修正是對臨床活動性的評估，經由對復發事件發生進行臨床評估或經由 CNS 影像學資料檢查病灶活動性來進行定義。
3. 對上述表型作出的第二項重要修正是不再要求功能障礙進展是否在給定的時期內發生。
4. 按原有標準分類為 PRMS 的患者現在應被分為不同疾病活動性的 PP。
5. PPMS 是進展型 MS 中的一部分，與其它分型的差異在於它是相對性的，而非絕對性的。
6. CIS 應當包含在 MS 表型當中。對大多數 CIS 患者進行前瞻性隨訪可明確其隨後的疾病表型。
7. RIS 不應當被認為是獨立的 MS 表型，因為 RIS 患者缺乏相應臨床症狀和體徵。推薦進行前瞻性隨訪。
8. 對因反覆復發和/或不能從發作中完全恢復的、處於復發期的患者，使用術語「進行性惡化」（worsening）更佳，更少造成混淆。
9. 在使用 EDSS 或其它量表對進行性惡化 MS 進行臨床試驗或自然史評估時，無論是（更加嚴格地）考慮到了進行性惡化出現的功能系統還是沒有考慮到，均應使用術語「明確的」（confirmed）而非「持續的」（sustained）來定義時間性。
10. 術語「良性」和「惡性」疾病常被誤用，因此應當慎用。
11. 需要有進一步的研究以更好地明確影像學資料和生物標記物在評估、明確或修正 MS 表型描述法中的價值。
為未來的科研研究和臨床實踐應用的考量，應當通過評估臨床狀態和 MRI 結果明確疾病活動性，這是很重要的。目前，對臨床實踐中如何通過活動性評估作出臨床決策，尚無基於證據基礎的指南。
對疾病活動性和進展性的臨床評估應基於疾病個體的演化進行，但至少每年應進行一次。這在 MS 表型組內部已取得一致意見。每年對復髮型 MS 進行腦 MRI 掃描檢查明確疾病活動性被認為是有用的。對進展型 MS 患者進行掃描的頻度尚無共識。
但是通過 MRI 活動性對進展型 MS 患者進行分層可能對臨床和轉化型研究尤為有價值。一旦發現患者符合修正診斷標準，應當謹慎解讀 MRI 結果，特別是在明確新發和增大的 T2 病灶時。
其它的疾病活動性標記（臨床表現惡化或 MRI 發現病灶）和評價疾病進展性的手段應當使得醫患之間及醫生同業之間的交流更加清晰，也應當促進改善臨床試驗的設計、招募患者的能力和執行力。在這些研究中，應當把注意力集中到滿足對不同疾病亞型的納入和分析上來。上述標記物也可能在明確何時應終止治療的研究中起到作用。
筆者認識到可能還有其它的疾病活動性的指標，但是目前仍缺乏納入這些指標的證據。筆者還認識到有人可能將進展性作為疾病活動性的跡象，但是筆者推薦將這兩者作為完全不同的概念，這樣可將進展與其它更加急驟的改變區分開。有人提出上述臨床事件或 MRI 事件有著潛在的病理學差異，但是筆者故意避免對病理學結論作出描述，以等待更多的相關證據。
正如在 1996 年專家組制定最初的 MS 表型描述法時那樣，筆者同樣希望這些修正能更好地分類 MS 患者，並為臨床研究和持續性臨床治療提供理論框架。
表 1： 本文中使用的與 MS 表型相關的定義
| 活動型疾病 | 臨床：復發；在完全或部分功能恢復後出現的、新的或加重的急性或亞急性神經功能障礙；無發熱或感染。 和/或影像學（MRI）：增強對比發現的T1高信號或新發/增大的T2高信號病灶 |
| 進展型疾病 | 臨床：穩步遞增的能客觀記錄的神經功能障礙或殘疾，無明確的恢復（可能有症狀波動和平臺期出現）。 影像學（MRI）：尚無成熟的或標準化的影像學標準，並且對暫對個體患者的表型定義無用。目前正在考慮中的指標包括：T1高信號病灶數量和體積的增加、腦容積減小、磁化轉移成像和彌散張量成像的改變等。 |
| 進行性惡化 | 作為復發或進展的結果，發現神經功能障礙/殘疾增多。僅在疾病進展期保留術語「疾病進展」。 |
| 明確的進展 或 進行性惡化 | 在制定的時間區間內（如3月、6月或12月）明確出現神經功能障礙增加。 因為神經功能障礙可能仍會有所好轉（尤其是在復髮型疾病中），即使已確定出現進展持續6月或12月，筆者也建議避免使用術語「持續性」。 |
表 2： 為更好了解和定義 MS 表型，未來需要進行的研究
| 1. 對臨床已定義明確的MS患者使用多種影像學評估手段進行長期縱向研究，以更好地將影像學發現和臨床表型之間聯繫起來，並探索疾病亞型之間隨時間發生的轉換。 |
| 2. 對RIS患者進行緊密的臨床和影像學評估，以更好地探尋MS微妙的臨床變化特徵，縮短診斷MS所需的時間。 |
| 3. 對評估疾病活動性（臨床資料和影像學）不同時間窗的研究，明確是否每年評估一次（如推薦意見）是最佳的。 |
4. 進行隊列研究以了解臨床或影像學活動性相關分級是否對結局事件中期和長期的變化有重要意義。 |
5. 進行隊列研究以了解急性臨床復發事件後的恢復相關等級是否對結局事件有中期和長期影響，以及恢復的差異是否對進行MS表型分類有指導意義。 |
6. 進行影像學研究以更好地了解其通過組織損害的衡量，對MS表型分類的貢獻價值（腦萎縮、空洞的演化、視神經纖維變細及其它OCT測量結果）。 |
7. 專注於對通過潛在的體液（血、CSF）標記物明確臨床分類的大規模患者資料庫進行隊列研究，可能有助於對MS臨床表型的進行更好的定義。 |
8. 對臨床明確分類的患者進行標準化電生理評估，以探索這種方式的可能價值。 |
9. 探索患者報告結局在臨床表現評估方面的作用。 |