Immunity解讀!對機體腸道的連環出擊或會誘發多發性硬化症

2020-11-26 生物谷

2020年11月25日 訊 /生物谷BIOON/ --微生物組在多發性硬化症發病過程中扮演著關鍵角色，最近一篇發表在Nature雜誌上的研究報告中，研究者Miyauchi等人表示，腸道微生物分子或能與增強Th17細胞的腸道微生物一起協同作用來惡化機體中樞神經系統自身免疫特性。近日，一篇刊登在國際雜誌Immunity上題為「A One-Two Punch in the Gut May Trigger Multiple Sclerosis」的綜述文章中，來自哈佛醫學院的科學家們論述了如何對腸道連環出擊來誘發多發性硬化症。

最近研究揭示了微生物組在多發性硬化症病理生理學中所扮演的關鍵角色，在多發性硬化症動物模型（實驗性自身免疫性腦脊髓炎，EAE）的早期觀察研究中，研究者發現，口服而非腹腔注射抗生素治療的療法能夠改善小鼠模型的疾病，而無菌小鼠則對EAE存在一定的抵抗力，此外，將多發性硬化症微生物菌群轉移到小鼠機體會加劇其機體EAE的表現，與健康對照組相比，多發性硬化症患者機體中的微生物組發生了明顯改變，儘管已經取得了這些研究發現，但目前研究人員仍然並不清楚微生物組影響疾病的分子機制；然而存在多種非相互排斥的可能性，包括：1）微生物和中樞神經系統抗原之間交叉反應的分子模擬或會擴張自身反應性的T細胞；2）對先天性免疫系統的佐劑樣效應或會使得T細胞極化為Th1/Th17細胞表型；3）分泌的代謝產物會影響神經系統和免疫系統。

圖片來源：Amir-Hadi Maghzi et al. Immunity (2020) doi:10.1016/j.immuni.2020.09.016

研究者Miyauchi等人通過研究深入理解的微生物組誘發中樞神經系統自身免疫性的分子機制，他們發現韋榮球菌科家族（OTU002，Erysipelotrichaceae family）和羅伊氏乳桿菌 (L. reuteri)之間的協同效應或會通過增強Th17細胞的反應和對髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）的分子模擬來使得EAE惡化。利用包括氨苄西林、萬古黴素、新黴素和甲硝唑在內的四種抗生素的混合製劑療法就能夠減輕EAE的嚴重性並減輕患者機體的促炎性反應；研究者Miyauchi等人通過讓EAE受試動物分別口服四種抗生素來研究其所產生的效應，結果發現，氨苄西林是唯一一種能夠減緩EAE的抗滲骨髓，隨後研究者以經歷EAE的動物機體腸道相關的淋巴組織為研究對象分析了MOG特異性的T細胞反應，結果發現小鼠腸道固有層的反應最為強烈，而且當其接受氨苄西林治療後機體症狀明顯減輕了。研究者對氨苄西林治療的小鼠機體的小腸微生物進行了測序分析，結果發現了一種屬於韋榮球菌科家族的成員—OTU002。

隨後研究人員轉向對限菌（gnotobiotic）小鼠進行研究來評估OTU002在EAE發病過程中扮演的關鍵角色，限菌系統能被典型地用來識別單個微生物在腸道中所扮演的關鍵角色，而這並不受其它細菌的幹擾，無菌小鼠定植的方法可能有其自身的局限性，因為與常規培養的小鼠相比，在無菌條件下初始培養的小鼠機體的免疫系統並不成熟，而且對於EAE的誘導會產生抗性。研究者發現，與無菌小鼠或攜帶對照菌群的小鼠相比，攜帶OTU0002的無菌小鼠機體EAE的病情或許會更加嚴重，而且其小腸固有層中Th17細胞的誘導率也更高一些。研究者發現，OTU0002能通過佐劑效應來誘導Th17細胞，這類似於在分段裂殖菌中所觀察到的情況，其能誘導上皮細胞中的血清澱粉樣蛋白A和樹突細胞中的白介素23（IL-23），值得注意的是，研究者還在受試動物中觀察到了Treg細胞水平的增加，其似乎並未提供調節功能，儘管Treg細胞並沒有被定性分析。

研究者Miyauchi等人通過闡明腸道微生物或會通過不同的機制來協同作用促進疾病的發生，從而深入理解了微生物組在機體中樞神經系統自身免疫性中所扮演的角色，闡明這種協同作用或許還需要一種歸納方法，即利用兩種細菌在無菌小鼠體內定植，儘管如此，在動物模型中，諸如羅伊氏乳桿菌等單一細菌可能會對中樞神經系統產生有益或有害的影響，而這取決於不同的作用機制以及病程中的關鍵時間。儘管目前研究人員已經開始利用益生菌對多發性硬化症患者進行相應的臨床試驗，同時揭示了機體的免疫改變和腸道微生物組的調節作用，但目前並沒有臨床數據表明益生菌能夠調節多發性硬化症的嚴重性，值得注意的是，羅伊氏乳桿菌出現在了一些非處方的益生菌補充劑中，而基於動物研究，這些補充劑或許能夠潛在減緩或增強疾病的發生。目前研究人員需要進行更為深入的研究來評估羅伊氏乳桿菌和OUT0002在多發性硬化症受試者微生物組中出現的頻率，以及其如何與患者疾病的臨床和免疫組分之間相關聯的。在動物體內誘導EAE需要一種中樞神經系統的抗原加上Th1/Th17極化佐劑進行免疫，從而來誘導致病性的T細胞反應，很有可能是這兩種組分自然存在於機體腸道中，並連續出擊誘發人類多發性硬化症的發生。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Amir-Hadi Maghzi，Howard L.Weiner. A One-Two Punch in the Gut May Trigger Multiple Sclerosis, Immunity (2020) doi:10.1016/j.immuni.2020.09.016

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