圖片來源：medicalxpress.com
2016年6月2日 訊 /生物谷BIOON/ --儘管多發性硬化症(MS)僅發生在特定的家庭中，但在尋找和該疾病發生相關的基因上，科學家們卻屢屢遭受失敗，如今來自英屬哥倫比亞大學的研究人員通過研究就報導了一種特殊的基因突變，其或許和多發性硬化症的發病存在直接關聯，相關研究刊登於國際雜誌Neuron上。
研究者Carles Vilarino-Guell說道，這項研究對於我們理解多發性硬化症的發病機制非常重要，目前我們並不清楚到底是哪種生物學過程導致多發性硬化症的發生，而基於本文研究，科學家們或許就有望開發出治療多發性硬化症的新型療法。
多發性硬化症是一種特殊的神經變性疾病，在患者機體中，免疫系統會攻擊保護神經纖維的髓磷脂，從而影響大腦和機體之間的信息傳遞，該疾病在全球影響著大約200萬人的健康，而且目前對於嚴重的進行性的多發性硬化症科學家們並沒有有效的療法進行治療。大約10%至15%的多發性硬化症病例都存在一種特殊的遺傳成分，但截至目前為止，研究者進行大量的遺傳學研究僅在多發性硬化症發病和特殊基因突變間發現了微弱的關聯，相比較而言，攜帶新型基因突變的個體或許有70%的患病風險。
當前研究中，研究人員對來自加拿大多發性硬化症遺傳易感性研究計劃中的研究材料進行分析，該計劃包含了加拿大近乎2000個家庭成員的遺傳物質，研究者對均患多發性硬化症的家庭進行研究（兩代人，5名患病個體），同時進行外顯子組測序（Exome sequencing）來尋找所有家庭患病成員機體中的罕見編碼突變，在鑑別出特殊的遺傳突變後，研究人員重新對資料庫進行了分析，在其它的多發性硬化症家庭中也發現了相同的基因突變，更有意思的是，這些家庭中的所有攜帶該基因突變的患者都表現為進行性的多發性硬化症。
神經科學家Weihong Song說道，我們發現的名為NR1H3的基因突變是一種特殊的錯義突變，其會引發基因功能的喪失，即LXRA蛋白功能的喪失，LXRA蛋白可以控制特殊基因的轉錄調節，而這些基因主要參與機體脂質的動態平衡、炎症及先天免疫功能。研究者指出，敲除該基因的小鼠往往存在神經學問題，包括髓磷脂產量的下降，而且目前有明確的證據認為該突變可以引發基因生物學功能的喪失，LXRA蛋白的缺失也會導致家族性多發性硬化症的發生。
研究者Carles Vilarino-Guell補充道，儘管這種新型突變僅在千分之一的多發性硬化症患者機體中存在，但進行關聯性分析，研究者在相同基因中發現了常見的突變，這種基因就是引發多發性硬化症進展的風險因子；因此如果患者機體中不存在罕見的突變，靶向作用該通路的療法或許就可以幫助治療多發性硬化症患者。
最後研究者表示，本文研究或可幫助開發研究多發性硬化症的細胞和動物模型，而新型模型的開發或許也可以作為一種研究工具來助力人類多發性硬化症發病機制，及新型藥物療法的開發和研究。（生物谷Bioon.com）
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Nuclear Receptor NR1H3 in Familial Multiple Sclerosis
Zhe Wang5, A. Dessa Sadovnick5, Anthony L. Traboulsee5, Jay P. Ross, Cecily Q. Bernales, Mary Encarnacion, Irene M. Yee, Madonna de Lemos, Talitha Greenwood, Joshua D. Lee, Galen Wright, Colin J. Ross, Si Zhang, Weihong Songcorrespondenceemail, Carles Vilariño-Güell
Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory disease characterized by myelin loss and neuronal dysfunction. Despite the aggregation observed in some families, pathogenic mutations have remained elusive. In this study, we describe the identification of NR1H3 p.Arg415Gln in seven MS patients from two multi-incident families presenting severe and progressive disease, with an average age at onset of 34 years. Additionally, association analysis of common variants in NR1H3 identified rs2279238 conferring a 1.35-fold increased risk of developing progressive MS. The p.Arg415Gln position is highly conserved in orthologs and paralogs, and disrupts NR1H3 heterodimerization and transcriptional activation of target genes. Protein expression analysis revealed that mutant NR1H3 (LXRA) alters gene expression profiles, suggesting a disruption in transcriptional regulation as one of the mechanisms underlying MS pathogenesis. Our study indicates that pharmacological activation of LXRA or its targets may lead to effective treatments for the highly debilitating and currently untreatable progressive phase of MS.
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