APBMT2020 | 吳彤主任特邀大會發言:CART,血液腫瘤治療新時代!

2020年10月9日-11日第25屆亞太骨髓移植大會（APBMT2020）採取線上形式召開，高博醫學（血液病）北京研究中心北京博仁醫院以吳彤主任1項特邀大會發言，李智慧醫生1項口頭報告與1項壁報展示，楊帆醫生2項壁報展示，陶秀豔護士長1項壁報展示的好成績亮相本次大會。這是繼2020年6月高博團隊15項成果亮相第25屆歐洲血液學年會（EHA2020）、2020年8月4項成果亮相第46屆歐洲血液與骨髓移植協會年會（EBMT2020）後的又一次卓越成績的見證。

 

CART細胞治療是近10年來快速興起的一種神奇的、強有力的治療難治復發血液腫瘤的新療法，為免疫治療領域的突破性進展，挽救了眾多患有威脅生命疾病患者的生命。採用CART治療的難治復發的慢性淋巴細胞白血病患者已經無病生存10年，採用CART治療的難治復發急性B淋巴細胞白血病的Emily也已經無病生存8年，那麼真實世界裡有多少患者從CART治療中獲益？造血幹細胞移植，CART治療，誰是治癒惡性血液腫瘤的終極方法？究竟哪種治療方式能使患者最終獲益？高博細胞免疫治療團隊始終走在探索與創新的前沿，走出了一條自己的特色之路,並創造了多個全球第一。

 

團隊由我國最早一批從事血液腫瘤細胞免疫治療的專家之一童春容主任領銜，更有吳彤、張永紅、克曉燕、潘靜、劉雙又、胡凱等一批科研與臨床經驗豐富的血液腫瘤細胞免疫治療專家組成。團隊將基礎研究與臨床應用有效結合，探索CART治療後復發的機理，如何對患者分層施治，打造並推行CART臨床管理系統。採用序貫不同靶點CART的療法，組合出拳，提升難治復發血液腫瘤患者的長期無病生存率（LFS）。同時應用CART有效聯合造血幹細胞移植等其它治療，讓更多難治復發的血液腫瘤患者獲得治癒機會。高博細胞免疫治療團隊具有「起步早，經驗豐富，靶點全，病種廣，療效佳，安全性高」等優勢。高博團隊在CART治療領域所取得的研究成果，已先後發表於血液學領域權威期刊Blood，Leukemia，British Journal of Haematology,Blood Cancer Journal等，並在EHA，ASH，EBMT，APBMT等國際血液學大會多次進行口頭報告，受到國內外學術界廣泛認可與好評。

 

APBMT2020大會組委會特邀吳彤主任就《CAR-engineered cellular therapy in hematological malignancies: A New Era!》（CART，血液腫瘤治療新時代！）這一話題進行主題演講，分享團隊在CART治療領域的創新與突破。

 

➤ 難治復發急性B淋巴細胞白血病CART緩解後需要橋接造血幹細胞移植嗎？

 

急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）是一種較常見的白血病，常規治療方法為化療、靶向治療和造血幹細胞移植，隨著免疫治療和靶向治療的發展近幾年B-ALL的治癒率不斷提高。然而原發難治和復發的B-ALL（r/r B-ALL）預後差，挽救性化療中位生存時間僅4.0個月，採用Blinatumomab中位生存時間為7.7個月，而挽救性異基因造血幹細胞移植（Allo-HSCT）的5年總生存率（OS）僅約20%-30%。多項研究證實，CD19-CART可使70%-90%的r/r B-ALL達到完全緩解（CR），但大多數隨後復發且多為CD19陰性的復發。目前，CART緩解後橋接Allo-HSCT是否改善LFS還存在爭議。吳彤主任所帶領的團隊對52例r/r B-ALL經CART緩解後橋接減低毒性的清髓Allo-HSCT，該組患者42.3%的病例具有預後不良的基因及染色體改變。採用上述預處理方案，所有患者均順利植入，急性移植物抗宿主病（aGVHD）、慢性GVHD（cGVHD）及病毒激活均顯著降低，非復發死亡率僅為2.2%，1年OS和LFS分別為87.7%和73.0%，顯著改善了此類患者的預後。該研究成果已發表在《British Journal of Haematology》。

 

該項研究報導了目前病例數較多的r/r B-ALL經CART獲得CR後橋接Allo-HSCT的臨床結果，提供了橋接Allo-HSCT可以顯著改善這類患者LFS的依據。採用CART使疾病得到高質量的緩解然後通過Allo-HSCT作為鞏固治療以達到持久的CR甚至治癒的策略是此項研究最重要的意義。

 

➤ 不同靶點CART序貫治療可以解決難治復發B-ALL患者不移植的問題嗎？

 

今年1月30日，一篇題為《CART細胞的左右組合拳》（The one-two punch of CART cells）的點評文章發表在Blood雜誌上。該文是兒童血液病領域資深專家，美國國家癌症研究所（NCI）的Nirali N. Shah教授專門撰稿點評高博醫療集團免疫治療專家團隊發表於Blood的CART科研成果《Sequential CD19-22 CART therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》。文章中，Nirali N. Shah教授高度肯定與評價了高博免疫治療團隊採用序貫CART治療兒童r/r B-ALL的突出貢獻。

 

針對CD19-CART治療後高復發的難題，國內外臨床專家都在探索新方法，目前公認比較有效的方案是CART後橋接Allo-HSCT，使更多患者達到長期緩解。然而，Allo-HSCT本身具有一定的難度和風險，況且一些患者由於多種原因達不到Allo-HSCT的要求。

 

童春容、潘靜主任團隊在2016年便意識到CD19-CART細胞治療後復發的問題，把目光轉移到和CD19這個靶點相似的CD22靶點上，隨後，又針對CD19-CART或CD22-CART後復發問題繼續探索解決方案，即採用CD19-和CD22-CART序貫治療的策略。此項研究採用CD19-和CD22-CART細胞序貫回輸治療了20例r/r B-ALL患兒，達到1年LFS和OS分別為79.5%和92.3%的卓越療效，這是全球公開發表的第一個採用序貫CART治療兒童r/r B-ALL的文章。

 

高博團隊潘靜主任進一步探索了CART後復發的機理，與高博診斷中心分子診斷實驗室鄭勤龍主任、中國醫學科學院血液病醫院實驗血液學國家重點實驗室馮曉明教授合作探索基因突變與CART復發的關係，發現TP53，STAG2突變是CART後復發的高危因素。因此，建議具有上述高危因素的患者CART緩解後儘快移植。該項研究成果已發表在《Leukemia》雜誌上。

 

➤ 異基因造血幹細胞移植後復發,CART治療還有效嗎？

 

歐洲骨髓移植協會報導了465例成人ALL患者Allo-HSCT後復發，其中345例為B-ALL。復發後採用支持治療、降腫瘤負荷的藥物、供者淋巴細胞輸注（DLI）±化療、二次移植等，但最終中位生存僅5.5月，1年, 2年和 5年的OS分別為30±2%, 16±2%, 8±1%。美國西雅圖兒童醫院報導的121例Allo-HSCT後復發的兒童ALL，中位復發時間是6.1月，97例接受期待治癒的治療, 最終僅有7例（7.2%）中位生存7年 (4.5–12.3) 年。因此Allo-HSCT後復發的B-ALL採用傳統的治療預後較差，需要探索新的治療手段。

 

靶向CD19的CART細胞治療已經證實對r/r B-ALL效果顯著，但單一靶點的CART治療復發率仍高，難以維持長期緩解。近年來，靶向CD22的CART對r/rB-ALL也顯示了良好療效。那麼是否在復發之前，序貫兩種CART治療，乘勝追擊，儘可能地清除白血病細胞，減少復發，從而提高患者的LFS呢？

 

高博醫學（血液病）北京研究中心北京博仁醫院童春容、劉雙又主任採用序貫CD19-、CD22-CART治療Allo-HSCT後復發的B-ALL，劉雙又主任在2019年歐洲血液和骨髓移植學會年會（EBMT2019)主席研討單元大會報告了團隊CD19-和CD22-CART序貫治療Allo-HSCT後復發B-ALL的療效，該項研究被選為Best of EBMT。隨訪至今，CR率為85%，18個月的OS和LFS分別為88.5%和66.7%，明顯優於傳統治療。

 

➤ 不同靶點CART序貫治療兒童伯基特淋巴瘤表現如何？

 

兒童難治復發的伯基特淋巴瘤（r/r BL）預後差，治癒率不足30%，CD19-CART在治療成人難治復發瀰漫大B細胞淋巴瘤的CR率可達58%，中位生存期為5.9個月，顯示出良好的療效和安全性。那麼兒童r/r BL是否可以採用CART細胞治療來改善預後呢？

 

高博醫療集團張永紅教授帶領團隊創新性地採用CD19/CD20/CD22-CART序貫治療兒童r/r BL，並在血液學領域權威期刊《Blood》上全球首次公布了不同靶點CART序貫治療兒童r/r BL的數據。5例兒童r/r BL患者分別在CART治療後的第64天，第46天，第64天，第37天和第77天達到完全緩解，CART治療的反應率高達100%，中位隨訪時間為331（149-428）天。在該項研究中，沒有任何病例在CART治療後橋接造血幹細胞移植。

 

繼在《Blood》雜誌發表了此項臨床試驗的早期結果之後，該團隊在第25屆歐洲血液學協會年會（EHA2020）又口頭報告了該項臨床試驗的更新數據。治療的病例增加了伴有中樞神經系統侵犯及巨大瘤灶的患兒，並延長了隨訪時間。共23例r/r BL患兒，有20例經過多靶點序貫CART治療達到CR，總體緩解率為86.9%，中位生存時間達到7.8個月。這些具有巨大腫瘤負荷和中樞侵犯的患兒既往是CART治療的禁區，而團隊通過採用多種預防措施，10例中樞侵犯患兒中有7例達到CR，9例巨大腫瘤負荷患兒中有8例達到CR，效果同樣顯著，這組數據非常令人鼓舞。同時序貫CART帶來的相關毒性反應是中等的，並且是可控的。這是全球首次發表的採用序貫CART治療兒童r/r BL的臨床試驗，療效卓越，為這類既往預後極差的患者帶來生的希望。

 

➤ CART治療後的細胞因子釋放症候群（CRS）如何更經濟有效地控制？

 

CART治療後最常見的副作用是CRS，表現出一系列的臨床症狀以及大量細胞因子短暫的、顯著的升高，嚴重時可危及患者生命。CRS反應與腫瘤負荷，CART細胞結構，輸注CART細胞的劑量等因素相關。如何應對與處理CRS也是全球CART治療領域探索和討論的熱點。

 

高博醫療集團免疫治療團隊童春容主任創新性地一線使用糖皮質激素代替一種白介素-6受體拮抗劑tocilizumab控制CART細胞治療後的CRS，比較了糖皮質激素組（42例）和非糖皮質激素組（26例）在CART療效和細胞動力學方面是否存在差異。結果顯示，糖皮質激素組和非糖皮質激素組的CR率（95.2% vs 92.3%，P=0.344）或MRD陰性的CR率（80.0% vs 79.2%，P=0.249）均無差異，表明糖皮質激素不影響CART細胞的療效。此外，結果證實糖皮質激素也不影響CART細胞在外周血中的擴增、向骨髓和腦脊液的轉運以及功能性CART細胞在體內的持續時間。

 

本研究為臨床控制CART治療後的CRS提供了另一種易行和經濟、有效的方法，與使用已被廣泛用於CRS治療的tocilizumab相比，激素治療更加有效、易行，價格上也便宜許多（tocilizumab幾百元一支，激素幾塊錢一支），可為患者節省費用，具有重要的科學及衛生經濟學意義。團隊劉雙又主任在2019年12月舉行的第61屆美國血液學會（ASH）年會上口頭報告了此項研究，引起了參會者的廣泛關注。該項研究已發表在《Blood Cancer Journal》上。

 

截至2020年8月，高博醫學（血液病）北京研究中心北京博仁醫院已註冊25項CART臨床試驗，完成CART細胞治療1077例次，治療的疾病包括B-ALL、B-淋巴瘤、多發性骨髓瘤、T-ALL和急性髓性白血病。

 

最後，吳彤主任提到團隊取得優異的成績，離不開高博臨床團隊、細胞製備團隊、整合診斷團隊的精誠協作與共同努力。同時也離不開長期合作夥伴上海雅科生物技術公司CAR的研發團隊，合作科研院校與醫院的支持，更離不開患者及家屬給予的信任與支持。

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