乾貨!聊聊治療性抗體藥物的優化

2020-11-24 騰訊網

　　導語：

　　自1986年FDA批准了首例抗體Orthoclone OKT3，已有70多種重組抗體被FDA批准了，目前還有幾百種治療用抗體在進行臨床研究，抗體領域的競爭愈發得激烈。因此，有必要對治療性抗體進行深度優化，這裡，小編總結了一些可用於抗體優化的方法供大家參考。

　　抗體人源化

　　鼠或者是其他動物產生的單克隆抗體由於具有免疫原性會在人體內激起免疫反應，為降低這種免疫原性，可將鼠類抗體的可變區融合到人源抗體的恆定區上產生人源化嵌合抗體。嵌合抗體的可變區可被進一步修飾，增加其與人源體抗體的相似度，從而降低其免疫原性。抗體人源化通常通過研究比較小鼠抗體蛋白序列與同源人抗體序列之間的差異來進行設計。在每個小鼠和人類不同的胺基酸位點上，必須進行選擇：如果變換成人的胺基酸不會影響抗體的抗原結合親和力或不顯著降低抗體的基本性能，可以選擇人胺基酸；否則，保持小鼠胺基酸。很多種方法可用於抗體人源化設計，計算機輔助設計、噬菌體展示和酵母展示是3 種廣泛使用的方法。

　　增加機體對嵌合性抗體的耐受性和

　　去除抗體的免疫原性

　　即使對嵌合抗體大程度甚至是完全化的人源化，也具有一定的免疫原性。其中，T細胞抗原表位的含量是引起治療性抗體免疫原性的主要因素。雖然目前有多種工具可以用來預測抗體序列中的T 細胞表位，但由於大多數這些工具不能顯示預測的抗原表位是否顯示在蛋白質表面（將被人類免疫系統檢測到），所以來自線性序列預測的信息必須和其在抗體3D模型上的位置結合起來進行分析，最好可以用實驗對其進行驗證。除此之外，降低抗體免疫原性的新方法是誘導機體的免疫耐受，通過將Treg表位引入抗體來實現。

　　抗體親和力

　　結合親和力是影響治療性抗體發揮作用的重要因素之一，因此，提高抗體的結合親和力是具有意義的。可通過隨機誘變、靶向誘變、重親鏈洗牌重配和電腦模擬設計方法實現。前3 種方法通常使用展示技術進行，電腦模擬藉助計算機輔助設計是一種相對較新的方法。

　　抗體特異性優化

　　為提高抗體的靶向性，需要對抗體進行工程改造以優化其特異性。隨機誘變和靶向誘變是2 種常用優化抗體特異性的方法。

　　抗體Fc 端的功效改善

　　除了通過改變可變區來提高抗體的抗原結合能力外，還可以通過對抗體的恆定區（Fc）進行工程改造，來提高抗體的生物學效應。一種方法是根據需要將突變引入抗體的Fc結構域可以改善或減少抗體依賴細胞介導的細胞毒作用，抗體依賴細胞介導的吞噬作用和抗體誘導的補體依賴性細胞毒作用。另外一種改進Fc 和FcγRs 相互作用的方法是Fc結構域的糖基化。因為FcγR 與CH2 結構域上的碳水化合物相互作用，並且這些聚糖的組成對抗體功能活性具有實質性影響。

　　抗體藥代動力學改善

　　改善治療性抗體的藥代動力學特性能夠降低劑量並降低成本且同時延長了給藥間隔，更加便利。

　　治療性抗體在人體內的清除通常由2 種機制引起：非特異性清除：抗體被細胞非特異性內吞；特異性清除：抗原結合介導內化和清除。

　　為減少非特異性清除，有實驗證明降低抗體的等電點，可提高其研究的抗體的半衰期。因此，可從抗體變體文庫（通常是隨機位點誘變產生）或來自不同人源化設計的文庫中選擇低等電點抗體來實現。為改善第二個問題，可以選擇或研發對pH敏感的抗體。這類抗體在生理條件下與抗原結合而在低pH（內涵體的pH 為6.0）條件下與抗原解離。

　　抗體成藥性的改善

　　治療性抗體需要具有良好的藥物性質，主要包括：熱穩定性、溶解性、化學穩定性和較小的異質性。

　　1. 提高熱穩定性

　　熱穩定性差可能導致抗體聚集和低表達。Vogt 等實驗結果表明，隨著熱穩定性的增加，氫鍵的數量和極性表面積分數也一致增加。因此，提高抗體的熱穩定性，可通過優化疏水性核心和帶電荷簇殘基、可利用資料庫的點突變研究和計算機的設計這2 種方法來優化。

　　2. 提高溶解度

　　由於單次皮下注射的體積通常限制在小於1.5 mL，所以皮下注射通常要求使用高濃度的抗體製劑。這也就要求了作為臨床候選藥物的抗體應具有良好較佳的溶解性和黏度。提高抗體溶解度的主要方法是去除表面疏水性。

　　3. 提高化學穩定性

　　機體內的化學降解常常會導致治療性抗體的效力降低，並且可能是藥學研究中需要額外控制的問題，所以抗體臨床研發應該儘量避免這些影響因素。此外，抗體蛋白質結構表面上的酶解位點也會影響抗體的化學穩定性，對此，可應用晶體結構或計算機構建的3D 模型結構來研究並改良抗體結構表面的特性，或通過噬菌體/ 酵母/ 哺乳動物文庫進行隨機或靶向突變這些方法來進行改善。

　　4. 降低異質性

　　抗體工程化改造經常遇到的另一個問題是蛋白翻譯後的糖基化、N-焦穀氨醯胺環化修飾引起抗體蛋白的異質性，該現象也會引起不同生產批次之間抗體質量的不一致。具有這些修飾的抗體需要在製造中進行額外的質量控制，這不僅增加了工作量也同時增加了商品的成本。如若無法通過控溫等方法避免這類異質性，可採用「靶位點突變」去除可以引起抗體異質性的胺基酸。

　　內容參考：藥學進展

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