下一代抗體偶聯藥物(ADCs)的策略與挑戰

2020-11-28 生物谷

抗體偶聯藥物(ADCs)是在腫瘤治療中增長最快的領域之一，抗體偶聯藥物包括三部分：重組單克隆抗體(mAbs)、共價連接的細胞毒素(作為彈頭/Warhead)，二者通常被連接體(linker)連接起來。單克隆抗體對腫瘤細胞有很好的靶向性，但對消滅腫瘤細胞作用有限；反過來，細胞毒素對消滅

腫瘤

細胞有很強的威力，但是靶向性不高，同樣對正常細胞也會殺滅(屬於殺敵一千自損八百類型)。於是科學家利用二者的優點，將它們組合到一起，就得到靶向性好，且又威力巨大的抗體偶聯藥物。


抗體偶聯藥物的設計


一個成功的ADCs要有理想的靶點、特異性抗體、理想的連接體以及威力強大的「彈頭」這4個條件。


理想的的靶點


靶點的選擇至關重要，理想的靶點至少要具備以下條件：(1)限制性的在

腫瘤

細胞中高表達，在正常細胞中低表達，如SGN-35針對的CD30在霍奇金淋巴瘤以及漸變性大細胞淋巴瘤中高表達，而在正常細胞中表達量有限；(2)靶點應該呈現在細胞表面容易被抗體識別；(3)它必須是內化抗原(internalizing antigen)，與ADC結合後，能夠使細胞毒素進入細胞發揮作用。


特異性抗體


最初應用的抗體是鼠源性抗體，但是在治療過程中，人體對該類抗體產生免疫反應，而逐漸棄用，發展人源抗體。目前最常用的抗體為IgG類抗體，尤其是IgG1最為常用。抗體和靶抗原的高親和力是ADC有效起到靶向殺傷的核心所在， 一般認為親和力指數Kd = 10 nmol·L-1是對抗體的基本要求。


理想的連接體(linker)


理想的linker對藥物的成敗起著關鍵性作用，linker的性質決定著藥物的藥物動力學性質和治療效果。理想的linker是在ADC到達靶點前是不釋放細胞毒素的，到達細胞後才能將其釋放。Linker的釋藥方式分為斷裂(cleavable)和非斷裂(non-cleavable)模式，非斷裂模式是ADC經過溶酶體的消化後，linker仍與細胞毒素連接的一種形式。斷裂模式有三種類型：首先是酸敏感型(acid-sensitive linkers)，在低pH時觸發linker中酸依賴性基團的水解，如腙類基團；第二種是穀胱甘肽敏感型(glutathione-sensitive linkers)，細胞內的穀胱甘肽濃度比血漿中的高，含有二硫鍵的linker在到達細胞內後被穀胱甘肽還原斷裂；最後一種是溶酶體蛋白酶敏感型(lysosomal protease-sensitive linkers)，溶酶體中的一些蛋白酶可以識別並斷裂linker中特定的肽進而釋放藥物。


威力強大的「彈頭」


作為「彈頭」的細胞毒素大多為天然產物，主要有以下幾類，Auristatins是ADCs中應用最廣的一類毒素，最常用的是monomethyl auristatin E (MMAE)和MMAF，該類毒素受重視，是因為它們具有良好的穩定性與水溶性，與linker偶聯後有良好的適應性，同時在體內能發揮出強大威力，它們的作用於細胞周期的G2/M期；第二大類是美登素類(Maytansinoids)，最常用的是DM1和DM4，它們的作用位點為細胞微管蛋白，作用方式與長春鹼類似，但更為高效；此外，還有阿黴素、喜樹鹼類似物、tubulysins、calicheamicins等。


抗體偶聯藥物歷史


抗體偶聯藥物思想來源於Paul Ehrlich在1908年提出的「魔彈」理論，但最初的探索在1960年代才被報導，在1980年代出現了鼠源性ADCs的

臨床試驗

，真正意義上的ADC直到2000年才獲美國

FDA

批准上市，這是惠氏公司的吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin / Mylotarg)，其中抗體為重組人源化抗CD33單抗，與細胞毒素卡奇黴素偶聯而成。用於治療急性髓性

白血病

(AML)，但不幸的是，通過大量的臨床研究，該藥與化學藥相比，並不能提高患者的生存率，並且有極其嚴重副作用，於2010年撤市。之後被

輝瑞

收購，於2017年9月重返市場。吉妥單抗的失敗之處在於linker的化學性質不穩定，在未達到靶點時就易被水解；linker的不穩定的部分原因在於其與賴氨酸的偶聯位置不確定，不能實現定點偶聯，導致藥效有限；CD33有將ADC內吞至胞內的能力，但是CD33在低濃度的吉妥單抗才起作用；細胞毒素沒有相應的靶點並且威力不夠；作為第一代ADCs，也是ADCs的重大突破，它的成功與失敗的教訓，也影響著後來ADCs的發展。


gemtuzumab ozogamicin結構


之後，第二代ADCs登場，Brentuximab vedotin由Seattle Genetics公司研發，於2011年8月被美國FDA比準上市，用於治療復發和難治性霍奇金淋巴瘤和系統型間變性大細胞淋巴瘤，單抗選擇性靶向CD30，細胞毒素MMAE作用於微管蛋白；trastuzumab emtansine由Roche公司研發，於2013年被

FDA

批准上市，trastuzumab能夠靶向HER2受體，emtansine能夠結合微管蛋白。作為第二代ADCs，無疑它們是比較成功的，但是它們並不是沒有缺點。它們的問題主要存在於抗體的載藥率(Drug-to-Antibody Ratio / DAR)，一般DAR為3-4比較合適，DAR > 4會出現較低的耐受性、較高的血漿清除率；未能完全解決定點偶聯；由於細胞毒素並沒有非常特異的靶點，所以存在嚴重的肝毒性等

不良反應

，導致治療窗口很窄；同時，ADCs藥物的細胞穿透能力有限，這也影響了它們的治療效果與毒副作用。


Brentuximab vedotin結構


Trastuzumab emtansine結構


所以，解決上述問題就是下一代ADCs發展的目標，首先解決的問題是定點偶聯，通過定點偶聯會得到均一性高質量的新一代ADCs，常用的方法有在抗體中引入新的半胱氨酸用於偶聯、引入非天然胺基酸後通過生物正交反應偶聯和酶催化偶聯等。通過定點偶聯，也解決了高DAR的負面問題，目前已有負載量為15的IgG分子，正在進行I期

臨床試驗

。其次是優化linker連接，減少旁觀者效應(bystander effect)——是指作為「彈頭」的細胞毒素不僅殺死了腫瘤細胞，也殺死了旁邊正常細胞，有研究稱可還原的二硫鍵有旁觀者效應，非還原性二硫鍵則沒有；還有研究表明，極性的linker可以提高ADC的穩定性，減少MDR的表達(有研究稱腫瘤細胞的抗藥性是由於MDR1的過量表達導致的)。提高ADCs對

腫瘤

的滲透性也是影響藥效的重要方面，沒有IgG支架設計的ADCs已經有報導出來。


總結


ADCs的發展得益於單克隆抗體的出現，隨著技術的發展與工藝的完善，ADCs的發展將會越來越好，會有更多效果良好的藥物出現。同時ADCs的出現也給毒性天然產物的研究帶來轉機，人們希望發現越來越多的細胞毒素用於ADCs。將來，會出現更多形式的單克隆抗體，如

納米

抗體、DARPins、單鏈可變肽段等。ADCs的發展將會對難治癒、易復發疾病帶來治癒的可能，成為治療這些疾病的一線用藥。(

生物谷

Bioon.com）




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