新型抗體藥物:中國生物藥產業的未來力量——價值、版圖與開發策略...
2020-11-24 生物谷已上市的抗體藥物涉及到
腫瘤、免疫相關疾病，另外還有神經、呼吸、代謝、骨疾病等眾多領域，為人類疾病的治療提供了豐富的產品和策略，顯現出了巨大的社會效益。2016年全球抗體藥物銷售額已經突破1000億美元(含Fc融合蛋白)，在臨床及商業上取得了巨大的成功。
目前人們通過對抗體藥物結構的改造，發展出了一些新的方向，如抗體偶聯物、雙特異性抗體、單域抗體(又稱
納米抗體)等新型抗體，這種調整有助於改進標準結構抗體的一些固有缺陷，更好地滿足臨床用藥需求。新型抗體藥物代表抗體產業新的發展方向，是中國生物藥產業的未來力量。本文對其中雙特異性抗體藥物目前的總體情況進行綜述介紹。
1.雙特異性抗體藥物基本情況(1) 簡要介紹雙特異性抗體(bispecific antibody, BsAb)是一類是採用抗體工程和基因工程技術構建的，可以同時特異性結合兩種抗原或兩個表位的抗體分子。主要的生產方法有三種，重組DNA方法、細胞雜交瘤技術、化學偶聯方法。其中以重組DNA方法最為常用。目前國際上已批准上市的雙特異性抗體藥物有3個，分別是Catumaxomab、Blinatumomab、Emicizumab。如下表1：
表1 目前獲批上市的雙特異性抗體藥物
(2) 雙抗藥物的分類現階段通常把雙特異性抗體按結構大致分為兩類：IgG類結構和非IgG類結構。其中IgG類結構又可分為對稱(symmetric)和非對稱結構(asymmetric)兩類。結構如下圖1所示：
圖1 雙特異性抗體的多種結構設計
(3) 抗體技術平臺與通常意義上的抗體分子不同，雙特異性抗體在自然狀態下並不存在，需要通過重組DNA或細胞融合技術人工製備實現。經過多年的技術研究，目前已有多種不同的結構設計策略出現。具有代表性的雙特異性抗體技術平臺如下表2所列：
表2 雙特異性抗體技術平臺一覽
2.雙特異性抗體的應用價值
雙特異性抗體的應用價值是多方面的，目前主要關注其在疾病治療中的應用，同時雙特異性抗體已經在臨床
診斷、醫學成像以及其他方面體現出巨大的潛力和重要價值。
(1) 同時阻斷兩個病理通路腫瘤和一些複雜疾病由多方面原因引起，多個信號通路參與病理的發生發展，僅採用單靶向的治療往往作用有限。雙特異性抗體可以同時阻斷兩個病理發生的通路，實現許多
單抗藥物或聯合用藥不能兼備的疾病治療作用，發揮特殊的生物學功能，前景廣闊。另外，一些雙特異性抗體可以穿透血腦屏障，靶向作用於神經性疾病的病原發生中介。
(2) CAR-T應用以T淋巴細胞為主要效應細胞的腫瘤免疫療法，如嵌合抗原受體T細胞( chimeric antigen receptor T cells, CART)是免疫治療領域的重大突破。雙特異性抗體可將T細胞和自然殺傷細胞重定向到腫瘤細胞。比如，用抗CD3抗體與腫瘤靶向抗體進行組合構建的雙特異性抗體可招募T細胞接近腫瘤細胞，產生導向性作用，介導T細胞殺傷。另外相比CAR-T而言，雙特異性抗體藥物又具有劑量可控、用藥周期靈活的優點，因此在
腫瘤免疫治療領域的應用也受到越來越多的關注。
(3) 檢測與診斷應用雙特異性抗體可以被設計為一個特異性抗原和一個檢測相關部分，作為交聯劑使用。基於雙特異性抗體的免疫分析技術已經應用於肺結核、B型肝炎、非典型性肺炎的檢測。由於具有快速、簡潔、高靈敏的特點，雙特異性抗體正在被用來開發各種類型的
腫瘤的檢測。而且也應用於免疫組化分析與放射免疫診斷，如圖2所示。與單特異性抗體相比，雙特異性抗體在簡化
診斷試驗流程的同時能夠減少假陽性反應。
圖2 基於雙特異性抗體的免疫測定
(4) 運輸工具雙特異性抗體還可以作為運輸工具，遞送藥物、放射性同位素標記、
納米顆粒等，在
腫瘤位點富集藥物，是一種新型的
載體工具。
3.國內外企業的開發布局在雙抗的開發製備方面，關鍵是擁有自己的結構和製備技術平臺。業內有「單抗比靶點，雙抗比平臺」的說法。近年來，羅氏、強生、安進、
輝瑞、施維雅、武田等跨國製藥企業投入巨資，進行雙特異性抗體的開發布局。以Roche為例，30%以上的大分子藥物研發管線布局於雙特異性抗體。不僅如此，Roche在內部開發自己的formats及擴充研發管線的基礎上，還積極通過技術引進其他不同的formats，加強技術儲備。
國外製藥巨頭紛紛布局雙抗，那麼國內的雙抗領先企業有哪些呢？不完全統計顯示，目前國內已有友芝友生物製藥、特瑞思、復星醫藥、先聲藥業、天境生物、康寧傑瑞、博生吉醫藥、岸邁生物、健能隆醫藥、天演藥業、君實生物、信達生物、康眾生物、麗珠、恆瑞等十餘家企業在雙特異性抗體布局(圖3)，這些企業開展豐富的國際合作，引進技術平臺，進行戰略互補，但產品都還處於早期階段。
圖3 國內製藥企業的雙抗布局
4.雙特異性抗體藥物的開發難點、要點雙特異性抗體通過結構的改造，不僅應用於臨床治療，也可以應用於臨床
診斷、醫學影像等領域，大大拓展了單克隆抗體的應用範圍和空間，是單抗未來重要的發展方向，是中國生物藥產業的未來力量之一。但也正是由於這種結構改造改變了天然抗體的本身的一些特徵，因此在藥動學性質、工藝開發、工業化生產等方面帶來了新的挑戰。
那麼雙抗的開發有哪些難點要點呢？(1) 結構設計
儘管市場前景清晰明確，但基於應用的抗體結構設計無疑是雙抗開發的難點之一。這就要求在開發之初，注意如何平衡和協調兩個靶點的安全性和有效性、給藥劑量和周期、與不同抗原表位的親和力等方面，專利問題也需要提前考慮。特定的結構調整還需要後期嚴密的臨床考察、積累和驗證。
(2) 技術平臺現階段開發的雙特異性技術平臺各具特色，目前已有數十種，但仍有不小的改進空間，需要不斷地摸索和優化，開發出兼具成藥性、
生產工藝可行性和可放大性的平臺技術，另外也應當考慮生產平臺的通用性。引進國外不同特色的雙抗技術平臺的也是考慮措施之一。
(3) 製備與產業化雙特異性抗體結構特殊，基於功能所需的結構特徵實現難度大，並且由於結構調整造成了分子穩定性、免疫原性、藥動學性質的改變，分子製備與產業化較單克隆抗體要困難得多。這也是在開發初期就需要考量的內容。
5.展望雖然近年來國家高度重視抗體藥物產業的發展，積極投入研發資金，密集出臺配套政策，引導產業快速發展，然而我們應該清晰地看到，國內生物藥產業的國際競爭力仍然很弱，創新能力不強、核心技術偏少，研發靶點單一且重複性很高，生物反應器、純化系統和工藝設備、原材料、試劑和培養基很大程度上依賴進口的問題非常明顯，這就大大提高了我國抗體產業規模化生產的成本。在國內抗體上市品種缺乏的情況下，臨床使用的抗體幾乎都是國外進口，壓縮了國產抗體藥物的生存空間。我國新型抗體藥物的快速發展還需要整個產業鏈的密切配合、分工協作。
雙特異性抗體藥物的研發有哪些最新亮眼的技術和新的思路出現？國內外有什麼最新進展和動向？我們的
會議將給您答案。
生物谷將於2018年10月26-27日在上海舉辦新型抗體藥物論壇，此次論壇著眼於新型抗體藥物的發現與設計，開發策略的選擇，以及新技術和成果的轉化，邀請國內外新型抗體藥物研發和生產領域的頂級專家分享行業經驗，展示技術突破，呈現新型抗體研發及產業化的最新進展。會議將為行業內的專家和行業領導者搭建交流、分享與合作的平臺，共同推動中國抗體藥物行業的健康快速發展！
原始出處：
Roland E.Kontermann, UlrichBrinkmann. Bispecific Antibodies. Drug Discovery Today, 20(7), 2015: 838-847
Gaowei Fan, Zujian Wang, Mingju Hao, Jinming Li. Bispecific antibodies and their
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Bispecific Antibodies, Chapter 19: Bispecific Antibodies for Diagnostic
applications , 2011, Springer Berlin Heidelberg (pp.349-367)
杜鵬,孫志偉.抗體藥物研發熱點分析[J].生物產業技術,2017(2):59-67.
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