新發現!三特異性抗體可提高T細胞抗癌療效

2020-12-07 騰訊網

癌症免疫療法不斷突破創造，已取得包括檢查點抑制劑、T淋巴細胞遺傳修飾等一項項令人矚目的研究成果。

這些免疫療法都是通過激活、抑制細胞免疫或體液免疫調節網絡來逆轉、遏制惡性腫瘤蔓延，單克隆抗體是首個獲得廣泛臨床應用的癌症免疫療法。

儘管免疫療法這一領域的進展令人鼓舞，但大多數惡性腫瘤仍頑固不化，因此我們需要更加有效、長效的治療方法。

近期，Lan Wu等科研人員基於雙特異性抗體技術開發出來一種新型三特異性抗體，可通過T細胞受體共刺激改善並增強T細胞靶向能力及信號轉導的能力，持續性激活T細胞。

單克隆抗體是如何應用的？

說到三特異性抗體，就需要從單克隆抗體講起了。抗體是能與相應抗原特異性結合，具有免疫活性的球蛋白。如果通過常規動物免疫採取血清來獲得抗體的話，通常成分比較混雜，會含有針對無關抗原的抗體和血清中其他蛋白成分。而單克隆抗體是由單一B細胞與骨髓瘤細胞融合產生的「純度高、僅針對某一特異性抗原表位、重複性好、可持續無限量供應」的一種抗體。

單克隆抗體有兩個相同的抗原結合域（Fab）和一個結晶區（Fc）。Fab可以特異性識別、結合腫瘤抗原，調節下遊信號通路。而Fc則會與免疫細胞或血液中補體相結合介導「抗體依賴細胞毒作用」等效應功能。

抗原需與細胞表面受體結合進入細胞發揮作用，而其與抗體的結合使之不能夠與寄主細胞表面受體結合或因與抗體結合導致不能被細胞所接受，從而失去作用。

雙特異性抗體的出現

雙特異性抗體是一種可以同時結合兩種不同抗原的特殊抗體。與單克隆抗體相比較，雙特異性抗體有兩條不同的抗原結合臂，能夠分別與靶抗原和效應細胞（例如細胞毒性T細胞）結合，後者激活了效應細胞，介導免疫細胞靶向殺傷癌細胞。

目前雙特異性抗體通常是靶向癌細胞表面抗原和T細胞表面CD3蛋白質複合物。

CD3是T細胞受體複合物（TCR）的一部分，它通過結合抗原分子來識別異常細胞。當抗體與CD3結合時，即使在未識別到相應抗原的情況下也能產生激活信號驅動T細胞活化。因此，這種雙特異性抗體可以激活T細胞，使之與癌細胞緊密相連，殺死骨髓瘤細胞並產生和釋放毒性細胞因子。

以博納吐單抗(Blinatumomab)為例，它是通過連接CD3與惡性或良性B細胞表面的CD19激活內源性T細胞，使CD19+細胞重定向裂解。現有臨床研究表明，經Blinatumomab治療的晚期B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）患者緩解率和生存率可提高一倍。

三種特異性抗體靶標

此次，在雙特異性抗體基礎之上，科研人員基於此前「抗體與人免疫缺陷病毒（HIV）包膜上的三個不同表位結合」的成果提出假設，想通過相同的形式來結合淋巴細胞表面不同分子，在

T細胞特異性導向癌細胞的同時傳遞多個信號，因此三特異性抗體（CD38、CD3及CD28）應運而生。

與雙抗相比，這種三特異性抗體增設了靶向T細胞表面CD28蛋白的靶點。CD28是一種共刺激受體，可以正向調節T細胞活化。當抗體與CD28結合後會驅動蛋白Bcl-xL的表達。如果在沒有抗體共刺激CD28的情況下長時間激活TCR可能導致T細胞凋亡，而Bcl-xL的存在則能夠阻止T細胞死亡。

CD28結合域增強了三特異性抗體的活性由於CD28經常在多發性骨髓瘤細胞中表達，這可能會增加抗體對骨髓瘤細胞的親和力。所以為了證實CD28結合域的確能夠增強三特異性抗體的活性，作者將抗體的三個結合域進行重新組合，形成不同版本的突變體，並在具有人類T細胞和人類骨髓瘤細胞的「人性化」模型小鼠中進行了測試。

測試結果表明：具有功能性靶向CD28結構域的抗體較缺乏該結構域的抗體能夠更好的促進T細胞的活化，增強了T細胞在體外和人源化小鼠模型中殺死不同骨髓瘤細胞系的能力。這種促T細胞活化的作用同時也促進了T細胞增殖以及胞內Bcl-xL蛋白的表達，支持了作者「共刺激信號阻止T細胞凋亡」的假設。

含CD28靶向域的抗體不會引發壓倒性CRS

對健康非癌細胞無負面影響

但此項研究也存在一定的局限性，因為如果高度刺激免疫系統可能引發細胞因子釋放症候群（CRS）。CRS能與雙特異性抗體治療或CAR-T治療伴隨發生，通常表現為發燒，甚至發展為致命的多器官衰竭。

研究顯示，通過靜脈注射方式向猴子施用三特異性抗體確實會產生相關的細胞因子毒性，但是若改用皮下注射則會減緩抗體暴露速度，降低毒性。

雖然在目前所有的測試中包含CD28靶向域的抗體並不會引發壓倒性的CRS，但猴子體內CD38的含量遠低於多發性骨髓瘤患者，所以人體內較高的CD38含量以及抗體介導的T細胞活化可能增加人類發生CRS的風險。

而對於體內其他健康非癌細胞而言，在用CD38處理的猴子中僅觀察到能夠表達CD38的正常白細胞數量有短暫性減少，例如淋巴細胞和骨髓細胞，此外並無負面影響。

在此項研究中，研究人員暫未評估這種三特異性抗體形式是否會引發針對該抗體的免疫反應。

使用三特異性抗體靶向治療癌症是一項重要的概念進展。三特異性抗體能提供一個靈活的平臺，在腫瘤微環境中特異性傳遞共刺激信號和檢查點阻斷劑等精確免疫調節信號組合，這可能比使用多個單獨的特異性抗體進行全身性給藥更加安全有效。但如果想使目前的治療更加精準有效，繼續長遠發展，則需要這個抗體能夠治療更多現在無法靶向治療的癌症。

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