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編者按
晚期尿路上皮癌一線治療已經進入了神仙打架的白熱化階段，單免、雙免、免疫聯合化療的研究均已提槍上陣。一線治療究竟花落誰家？復旦大學附屬腫瘤醫院沈益君教授與我們分享了今年ESMO大會報導的KEYNOTE-361、DANUBE研究，並回顧和展望晚期尿路上皮癌的一線治療進展。
沈益君
醫學博士，碩士研究生導師
復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科副主任醫師
美國MD Anderson癌症中心和德州大學醫學院訪問學者
美國泌尿外科學會國際會員
中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會膀胱癌學組委員
中國臨床腫瘤學會尿路上皮癌專委會委員
中國醫師協會男科醫師青年委員會委員
上海市醫師協會泌尿外科醫師分會委員
上海市泌尿外科質控中心督察組專家
Journal of Clinical Oncology中文版泌尿分冊編委
《腫瘤學雜誌》、《中國腫瘤》、《中華男科學雜誌》審稿專家
今年ESMO會議公布了兩項晚期尿路上皮癌一線治療的最新研究結果，分別是免疫聯合化療（KEYNOTE-361），以及雙免疫聯合治療（DANUBE）。作為晚期尿路上皮癌一線治療近幾年最值得期待的研究，這兩項結果的公布無疑將對目前和今後晚期尿路上皮癌一線治療的臨床實踐以及臨床研究產生重要影響。
研究簡介
KEYNOTE-361是一項全球多中心開放標籤的3期RCT研究，比較晚期尿路上皮癌應用Pembrolizumab聯合化療對比單用化療的有效性和安全性。試驗總共入組了21個國家的1010名晚期或無法手術切除的尿路上皮癌患者，其中膀胱癌佔了80%，分別以1:1:1入組Pembrolizumab聯合化療、單用Pembrolizumab以及單用化療。研究主要終點有兩個，分別是PFS和OS。
▲研究設計
結果顯示，聯合治療組、單用免疫治療組以及單用化療組的ORR分別是54.7%、30.3%和44.9%。在ITT人群中，這三組的PFS分別是8.3個月、3.9個月和7.1個月，OS分別是17個月、15.6個月以及14.3個月（P值均沒有達到研究設計認為有統計學差異的界值）。3-5級治療相關不良反應分別為75.1%、16.9%和71.6%。由於研究設計，單用免疫和單用化療組無法進行是否有統計學差異的比較。
▲ITT人群的PFS
▲ITT人群的OS
DANUBE也是一項全球多中心開放標籤的3期RCT研究，比較晚期尿路上皮癌應用Durvalumab聯合Tremelimumab雙免疫聯合治療對比單用Durvalumab或單用化療的有效性和安全性。試驗總共入組了1032名晚期或無法手術切除的尿路上皮癌患者。該研究分別以1:1:1入組Durvalumab聯合Tremelimumab雙免疫聯合治療、單用Durvalumab以及單用化療。
▲研究設計
結果顯示，雙免疫聯合治療組，單用免疫治療組以及單用化療組的ORR分別為36%、26%和49%，3-4級治療相關不良反應分別為28%、14%和60%。在ITT人群中，雙免疫聯合治療組和單用化療組的OS分別為15.1個月和12.1個月（P=0.0751）；在PD-L1高表達人群中，單用Durvalumab對比單用化療組的OS為14.4個月和12.1個月（P=0.3039）。
▲ITT人群的OS
▲PD-L1高表達人群的OS
研究點評
一、近年來，晚期尿路上皮癌的一線治療一直是免疫聯合治療探索的熱點領域。既往晚期尿路上皮癌的一線治療，免疫單藥治療僅限於PD-L1高表達的順鉑不耐受的人群或者無法進行鉑類化療的患者，治療的ORR為24%（Atezolizumab）和29%（Pembrolizumab），中位OS分別為16.3個月和11.3個月。去年公布的第一個晚期尿路上皮癌一線免疫聯合化療的研究（IMvigor130），證實免疫聯合化療較單用化療可以延長患者的PFS，但OS尚未達到主要研究終點，故無法改變臨床實踐。KEYNOTE-361這項研究的公布又再次令人失望，這與晚期非小細胞肺癌一線免疫聯合化療全面開花的局面形成了明顯的反差。而今年ASCO會議上公布的JAVELIN 100的研究，即一線化療後的Avelumab免疫維持治療可以提高患者的OS。因此，NCCN最新版的指南以及CSCO尿路上皮癌診療指南均根據此項研究結論，推薦晚期尿路上皮癌患者一線化療有效和疾病穩定的患者進行後續的免疫維持治療。
二、DANUBE這項研究是第一個納入我國晚期尿路上皮癌一線治療患者的國際多中心研究，很多國內尿路上皮癌的診治專家接觸免疫檢查點抑制劑多半是從該項研究開始的，中國有10餘家中心也參加了這項研究。作為PD1/PDL1+CTLA4雙免疫聯合的方案在其他惡性腫瘤，包括惡性黑色素瘤，肺癌以及腎細胞癌的晚期一線治療中都取得了不錯的療效，也被相關指南推薦臨床實踐。雖然在ITT人群中，DANUBE研究沒有發現雙免疫聯合治療能較單用化療延長患者的OS，但仍具有一定趨勢（P=0.0751）。此外，在PD-L1高表達人群中，雙免疫聯合治療和單用化療的ORR分別為47%和48%，並且前者的中位OS達到了17.9個月，較後者12.1個月延長了5.8個月（HR=0.74）。因此，從這個次要研究終點我們不難得出，雙免疫聯合治療在PD-L1高表達的人群中或許比單用化療具有一定優勢。
三、晚期尿路上皮癌一線治療之爭是否畫上句號了呢？答案是否定的，未來我們將期待IMvigor130 OS數據的更新結果，CHECKMATE901、NILE、EV-302以及國內目前正在進行的免疫聯合化療的RCT研究（RATIONALE-310）。可能到了那個時候，我們才真正知道花落誰家！
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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