「綜述」腸道微生態和腸菌移植與呼吸系統疾病的研究進展

文章來源：中華結核和呼吸雜誌,2020,43 (10): 866-869

DOI：10.3760/cma.j.cn112147-20191118-00768

作者：黃葉梅 曾惠清 陳小蓉 陳享星 王洺輝 餘慧蓮 黃秋芬

單位：廈門大學附屬中山醫院 福建醫科大學

摘要

腸道微生物譜的構成與呼吸系統疾病存在密切關係，影響肺部的免疫反應強度，腸道微生態失衡及腸源性內毒素的釋放，均能直接或間接地促進呼吸系統疾病的發生發展。目前，腸菌移植在呼吸系統疾病方面的研究相對較少。本文總結腸道微生態、腸菌移植與呼吸系統疾病關係的研究進展並提出新思路。腸菌移植在呼吸系統疾病治療上具有一定的應用前景。

近年來，呼吸系統疾病的危害已日益引起人們的重視，呼吸道菌群失調存在於多種呼吸系統炎症性疾病中，並與疾病嚴重程度、呼吸道炎症分型密切相關^［1］。然而，腸道與呼吸系統之間可能有許多潛在關聯。例如，最近已有多項研究結果證實^{［1, 2, 3, 4］}腸道微生物可以通過「腸肺軸」影響肺部炎症性疾病的發生發展，呼吸系統疾病與腸道菌群微生態失調關係密切。腸道菌群微生態是人體內環境穩定的重要因素，出現失衡時，腸源性內毒素的釋放以及腸道菌群移位引起的炎性介質的釋放，均能直接或間接地促進呼吸系統疾病的發生發展。腸菌移植（intestinal microbiota transplantation）是一種通過移植健康供體腸道菌群至患者胃腸道內，重建腸道菌群的一種新興治療方法，其對於機體腸道菌群正常結構的恢復、調節內環境穩態、治療多種疾病的療效已得到多項研究結果證實^{［5, 6, 7］}。本文總結了腸道微生態、腸菌移植與呼吸系統疾病關係的研究進展，為未來的治療提供新思路。

一、腸道菌群微生態失調與呼吸系統疾病的關聯

近期研究結果證實^［7］，腸道菌群能調節腸外系統的免疫功能（特別是肺臟）。「腸肺軸」的概念不僅從整體理解腸道菌群影響肺部免疫反應的機制, 還為呼吸系統疾病的預防、治療尋找新的靶點^［3］。

1.支氣管哮喘（哮喘）：哮喘是一種慢性氣道炎症和氣道高反應性為特徵的異質性疾病。研究發現^［8］哮喘患者的腸道菌譜與健康人群區別顯著，腸桿菌和球形梭菌相對豐度增加，而雙歧桿菌和乳酸桿菌相對減少。Stokholm等^［9］發現，1歲內嬰幼兒腸微生物的成熟對哮喘的發展有重要影響，特別是哮喘母親所育孩子中，5歲時的哮喘發病率與非哮喘患者相比，糞便桿菌屬、雙歧桿菌屬、羅氏菌屬等的相對豐度呈負相關，僅與韋永球菌屬呈正相關，並可能受益於微生物調節治療。在7歲內，腸道細菌的特異性IgA水平與哮喘發作的嚴重程度及概率密切相關^［10］。在成人哮喘患者中，FEV₁與腸道細菌組成（特別是擬桿菌門和厚壁菌門）有明顯的關聯，對呼吸道過敏原的敏感度在Bray-Curtis相異度分析中呈負相關（r=-0.64，P=0.02），表明腸道菌群組成的差異與哮喘患者對空氣中過敏原的敏感度有關，而且哮喘患者與健康非哮喘患者相比腸道中擬桿菌和厚壁菌門相對豐度的比例較低^［11］。綜上所述，哮喘患者腸道菌群的成熟、構成比例會影響其兒童、成年時期哮喘的發生、發展。

2.慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）：慢阻肺是一種異質性大、以氣流受限不完全可逆為特徵的慢性氣道炎症性疾病。吸菸是慢阻肺的重要危險因素，Budden等^［12］指出健康吸菸者腸道中擬桿菌-普魯士桿菌的相對豐度增高，而厚壁菌屬與擬桿菌屬的相對豐度下降，菌群失調可以下調宿主的免疫反應，引起炎症反應，故吸菸可能介導腸道菌群失調進一步推動慢阻肺的發生、發展。Garcia-Nunez等^［13］發現重度、極重度慢阻肺患者與輕中度患者相比腸道細菌多樣性顯著下降，特別是變形菌門和後壁菌門。吸菸和非吸菸健康人群的氣道內擬桿菌門相對豐度佔優勢，而重度慢阻肺患者呼吸道中變形菌門相對豐度增加，提示慢阻肺患者與健康人群呼吸道定植菌群存在差異^［14］。有意思的是，Dumas等^［3］根據慢阻肺患者的腸道感染特徵，聯合炎症性腸病患者的呼吸道症狀進行雙向分析以評價腸肺之間的關係，結果發現呼吸系統疾病在病理生理學上和消化系統存在諸多聯繫，腸道菌群的豐富度、有益菌群的比例、致病菌群比例與肺部抵抗病原菌侵襲、變態反應性增強有密切關聯，其研究中提示腸黏膜上皮受損時致病腸菌、條件致病菌可以通過血液、淋巴移位至氣道上皮，引起氣道感染並促進慢阻肺的發生發展；此外煙霧暴露還可能導致腸道微生物的變化，促進肺部細菌的生長、誘導炎症反應，並導致黏膜蛋白、彈性蛋白產生的或針對煙霧產生的氧化性DNA，誘導肺部自身免疫反應，從而誘發慢阻肺的疾病過程^{［15, 16］}。

3. 肺炎：腸道菌群改變會引起肺部抵禦炎症能力變化。Wang等^［17］發現降低腸道菌群豐富度和數量（尤其是擬桿菌屬和厚壁菌屬）後，實驗小鼠對肺炎鏈球菌感染抵抗力明顯下降，更易出現肺炎，特別是Toll樣受體4 （TLR4） 缺陷的小鼠，表現出更嚴重的肺組織病理學損傷。例如，口服脂多糖補充劑有效地增加了腸黏膜的TLR4表達，可減少抗生素給藥模型中肺和血液的大腸桿菌數量，增加了肺泡巨噬細胞及殺傷細菌活性，增強了肺部抵禦感染能力；腸菌細胞壁及鞭毛蛋白影響Toll樣受體（TLRs）對肺部流感病毒感染的免疫反應具有重要作用^［18］。口服乳酸桿菌和雙歧桿菌的實驗組健康受試者與安慰劑組相比呼吸道症狀持續時間比安慰劑組短（平均6.4和7.3 d，P=0.005 9），同時使用抗生素藥物的比例更低^［19］。綜上所述，腸道菌群及其代謝產物可通過免疫反應對肺部炎症產生影響，而腸道微生態改善也能減少肺部感染發生並減輕症狀。

4. 肺結核：腸道生態失調易引起肺部免疫狀態變化，引起結核進展。Cervantes等^［1］發現，在小鼠生命早期引入共生細菌肝螺桿菌，腸內肝螺桿菌定植增加，肝螺桿菌通過產生IL-10引起免疫耐受，肺部對結核桿菌免疫抵抗力下降，結核感染及肺部損傷可能性增加。Negi等^［20］發現抗生素誘導了腸道生態失調，導致肺樹突狀細胞（DC）的低反應性，結核感染中T細胞應答減弱，引起結核發生發展；而口服補充海藻糖-6, 6-二黴菌酸酯（TDB）和乳酸桿菌，可以恢復肺部免疫應答，降低結核感染風險。總之，腸道菌群通過調節肺部免疫功能，對結核的發生發展產生一定影響，保護肺部抵禦結核分枝桿菌感染。

5.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣症候群（OSAHS）：其特徵是睡眠狀態下反覆出現低通氣和（或）呼吸中斷，導致慢性低氧血症伴高碳酸血症等病理生理改變。Moreno-Indias等^［21］選取間歇缺氧模擬OSAHS的大鼠進行研究，間歇缺氧小鼠與對照組相比，腸道糞便中腸道優勢菌群的數量和種類發生改變，表現在大鼠擬桿菌和變形菌門數量的顯著下降和後壁菌門數量的顯著增加，提示在OSAHS患者腸道優勢菌群和屬有所不同，間歇缺氧組的專性厭氧菌相對富集。Durgan等^［22］發現腸道菌群失調參與了OSAHS誘導的高血壓的發生，大鼠模型中產丁酸鹽相關細菌減少和產乳酸鹽相關細菌增加，腸道屏障功能受損，炎症發生率增高，易引起血壓增高，但機制尚不明確；腸道菌群紊亂通過引起代謝紊亂從而參與OSAHS誘導的代謝症候群（特別是肥胖、2型糖尿病）發生、發展；此外，腸道菌群失調還誘導了OSAHS的炎症反應，如通過影響定居於腸道的革蘭陰性菌產生脂多糖，後者能介導高脂飲食誘導型代謝症候群的發展^［23］。基於以上理論，OSAHS會引起腸道菌群豐富度變化，而腸道菌群失調可能參與了OSAHS的代謝變化和炎症反應，但尚需進一步研究以證實兩者之間的關聯。

6. 肺癌：肺癌的發病率和死亡率均位居我國惡性腫瘤首位^［24］。Zhuang等^［25］發現，與無肺癌病史的對照組相比，肺癌患者的腸道47個細菌分類具有顯著統計學差異（33個增加和14個減少），通過16sRNA PCR檢測發現，在門的水平上，肺癌患者腸道菌群的差異主要是放線菌門增加，在屬的水平上，發現雙歧桿菌屬和腸球菌屬豐度增加，放線菌豐度降低。Zhou等^［26］發現健康兒童的放線菌次生代謝產物具有有效的抑癌活性。上述研究結果均證明肺癌腸道菌群與健康人群大不相同，有潛力成為早期預防和靶向治療的標記。與健康對照組相比，肺癌組患者酸桿菌門和後壁菌門相對豐度減低，變形菌門和疣微菌門相對豐度增加；同時，通過COG和KEGG通路分析，肺癌中一些主要代謝相關通路的豐度降低，這些證據表明肺癌中腸道細菌的失調與基礎代謝和免疫功能失調有關，這有助於肺癌系統的發展和分化^［27］。目前已有研究結果表明腸道菌群與肺癌化療及免疫治療之間的關係，Routy等^［28］研究了140例肺癌患者，發現PD-1抗體治療反應好的患者，其Akkermansia muciniphila腸菌含量明顯更高，同時治療反應差的小鼠進行Akkermansia muciniphila菌移植能增強其免疫治療效果。綜上，肺癌患者腸道菌群與健康人群存在統計學差異，不同腸道菌群豐度對靶向免疫治療敏感度也不同，目前具體哪些腸道細菌、代謝產物能夠影響肺癌的發生發展仍頗具爭議，且具體機制不明，還需更進一步的研究。

二、腸菌移植與呼吸系統疾病的研究進展

目前，學界已開展過腸菌移植治療消化系統某些疾病的研究，初步結果顯示腸菌移植能夠有效調節腸道菌群，且受試者無明顯不良反應^［29］。此外，最新研究結果提示腸菌移植在呼吸系統疾病治療上也具有一定的應用前景^{［30, 31］}。

1. 治療抗生素耐藥菌群：艱難梭菌感染及其導致的抗生素相關性腹瀉，具有難治性、復發性的特點。Millan等^［5］用腸菌移植治療20例復發性艱難梭菌感染，在治療前後利用基因測序分析腸道菌群廣譜抗生素耐藥基因的變化，發現移植治療後抗生素耐藥基因得到消除。Hocquart等^［32］發現腸菌移植治療後重症腸道艱難梭菌感染的病死率較抗生素治療對照組明顯降低（分別為12.1% 和42.2%），說明腸菌移植應作為艱難梭菌感染患者的早期一線治療，是腸菌移植最具標誌性的一次突破。研究結果顯示^［5,33］腸菌移植能夠明顯改善腸道耐萬古黴素腸球菌（VRE）、耐碳青黴烯類桿菌（CPE）的耐藥情況並去定值化。腸菌作為院內肺炎重要的感染途徑及病原來源之一，通過腸菌移植對腸菌耐藥菌的作用，並通過免疫反應對肺部炎症產生影響，從而影響肺炎的發生、發展及治療預後，是值得進一步研究探討。

2. 腸菌移植治療哮喘和慢阻肺：腸道菌群的多樣性降低與哮喘關係最為密切，通過改變飲食習慣及益生菌幹預等途徑改變腸道中「有益菌」「有害菌」比例、糾正腸道菌群失衡將在今後哮喘等過敏性疾病的機制研究和診療中發揮重要作用^［34］。有趣的是，口服益生菌可以調節哮喘患者的腸道微生態，顯著改善喘息、胸悶等臨床症狀並改善肺功能，尤其是改善患者晝夜呼氣峰流速^［35］。研究結果顯示^［36］，在大鼠慢阻肺模型中，口服雙歧桿菌和乳酸桿菌後降低了肺部致病微生物含量；腸道菌群移位、腸菌毒素（如腸毒素、內毒素等）都會造成慢阻肺的發生發展。目前雖無腸菌移植在哮喘、慢阻肺患者的研究，但作為比益生菌整體效果更好的腸菌移植應用於哮喘、慢阻肺治療是值得期待的。

三、小結與展望

腸道菌群及其產物組成了人體免疫系統必不可缺的一部分，與呼吸系統疾病的發生、發展存在密切關係。目前腸菌移植的研究在於探討治療消化系統疾病的療效上，在呼吸系統疾病研究方面相對空白。腸肺對話的概念從整體上理解腸道菌群影響肺部免疫反應的機制, 為疾病的預防、治療尋找新的靶點。腸菌移植未來也許會成為治療呼吸系統疾病的治療方法之一。筆者在此提出幾點建議供醫學科研工作者思考：腸菌移植是否能夠成功治療呼吸系統疾病？其治療的機制為何？如何評估腸菌移植治療呼吸系統疾病的臨床療效、呼吸道菌群的變化、併發症情況？腸菌移植治療具體使用用量、不良反應如何？預計未來隨著科學研究的不斷深入，腸菌移植對慢性呼吸系統疾病的治療會發揮一定的作用。

參考文獻：略