作者：邢盼盼 劉萍 王俊平
單位：山西醫科大學研究生院 山西醫科大學附屬人民醫院
本文刊於：中華全科醫師雜誌, 2017,16(04): 320-323
腸道通透性的改變在人類健康和疾病中發揮著重要作用，其與疾病的關係也受到廣泛關注。本文綜述了腸道通透性與疾病的關係、腸道通透性的主要影響因素及常見的腸道通透性檢測方法，為臨床相關疾病的治療提供新的思路。
腸道既是人體的消化吸收器官，又參與機體的免疫功能，腸道通透性的狀態對於人體健康至關重要。了解腸道通透性在疾病發生發展過程中的作用有助於幫助我們找到新的治療方法。
腸道通透性與腸屏障功能有關，其正常的腸道通透性取決於腸黏膜屏障的完整性。腸黏膜屏障是指腸道能夠防止腸內有害物質如細菌和毒素穿過腸黏膜進入人體內其他組織、器官和血液循環的結構和功能的總和。它可以防止水和電解質的丟失及抗原和微生物進入體內，同時允許機體與環境之間進行分子交換和食物中營養物質的吸收。這是一個複雜的多層系統，包括物理屏障、化學屏障、生物屏障和免疫屏障。這些屏障的交互作用使得腸道能夠保持滲透性平衡，這種功能狀態，描述為腸道通透性。
腸道通透性可以理解為腸屏障的可測量特徵，是指分子通過非載體依賴擴散的方式通過腸道上皮細胞層的過程，是與腸道共生菌群以及黏膜免疫系統密切聯繫的屏障功能。
腸道為一個與外界相通的器官，由於進食等因素腸黏膜不斷受到腸腔炎症抗原的刺激，一般情況下，腸黏膜屏障完整，腸道通透性功能正常，上皮僅允許少量的抗原穿過腸黏膜，這些穿透腸黏膜的抗原與免疫系統相互作用，機體免疫調節系統對其進行很好的控制，從而保持抗原暴露與免疫激活之間的平衡。保護屏障完整性從而不引起腸道通透性改變是達到這種平衡所必需的。腸道通透性改變使腸腔抗原不成比例的穿透腸黏膜和或免疫失調可能引發胃腸道疾病或免疫系統性疾病。
1．炎症性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)：
腸黏膜屏障的破壞導致的腸通透性改變是克羅恩病(Crohn disease，CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)發病的主要特徵[1]。緊密連接是構成腸黏膜上皮細胞機械屏障的重要結構，可防止腸道有害物質侵入腸黏膜，維持腸上皮的通透性和細胞的極性。有研究發現，IBD發病時，腸黏膜產生的炎症細胞因子、炎症介質如TNFα、INF、IL-1和IL-13的活性增強[2]，損傷腸上皮細胞，誘導上皮細胞凋亡，影響上皮細胞緊密連接蛋白的表達及分布，使連接複合物遭到破壞，進而破壞上皮細胞間緊密連接，抑制黏蛋白的產生，破壞上皮細胞表面的黏液層，造成腸黏膜屏障障礙，引起腸道通透性增加[3]。另外，近期有研究顯示，朊病毒蛋白的移位破壞了腸黏膜屏障，增加了腸道通透性，是IBD的發病機制之一[4]。此外，腸道菌群是引起腸道異常免疫反應，導致腸道通透性增高的必要條件。IBD患者的腸道菌群構成及代謝較正常人發生了明顯變化，數量和構成發生變化，多樣性減少，穩定性降低，有益菌和有害菌的平衡被打破[5]。IBD中細胞凋亡的增加，上皮細胞的脫落以及糜爛和潰瘍也可以反過來增加腸道通透性[6]，形成了正反饋。
2．腸易激症候群(irritable bowel syndrome，IBS)：
腸道通透性改變不僅在IBD中發揮致病作用，而且在IBS中同樣存在。有研究發現，在IBS中腸道通透性的增加與輕度炎症、內臟過敏和疼痛相關[7]。電子顯微鏡下發現腹瀉型IBS(IBS-D)中存在細胞骨架縮合和上皮細胞間間隙放大的現象，這就為IBS增加腸道通透性提供了形態學基礎。其機制可能與肥大細胞活化及五羥色胺分泌增多有關[8,9]。此外，IBS患者腸道微生物構成、數量與健康人群同樣存在差異，加之腸道微生物代謝產物含量異常，改變腸道通透性，影響腸道功能[10]。目前，腸道通透性改變的主要原因仍有待確定，潛在的因素還包括食物過敏，遺傳和後天因素。不論什麼原因，可以確定的是黏膜屏障缺陷可以破壞黏膜免疫系統，導致抗原物質增加，並且輕微免疫激活和炎症分子的釋放反過來又可以增加腸道滲透性[11]。總之，現在有大量的證據表明，在IBS中腸通透性增加與免疫激活和疼痛及菌群變化相關聯，這就為IBS新的診斷、預防及治療提供了重要方向。
3．肥胖及代謝性疾病：
肥胖和相關的代謝性疾病如非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病及心血管疾病的病理生理改變與腸屏障和腸道菌群改變引起的腸通透性改變有關。許多研究發現代謝性疾病均與腸滲透性增加和細菌或細菌產物的移位和內毒素進入血流相關，並在肝臟疾病的進展中發揮重要作用。而且肥胖者和糖尿病患者的微生態不同於健康人和體形偏瘦的人群[12]。肥胖和代謝性疾病患者中，微生態的改變有助於從營養素中獲取更多的能量，獲得來自食物的碳水化合物的能量依賴於微生物，研究發現肥胖患者中，特定的細菌可以增加非宿主細胞表達的酶，並可以消化吸收難於消化的碳水化合物[13]。Bosi等[14]比較了81例T1DM患者和40位健康人的腸道功能，T1DM患者腸道通透性顯著增加。Vehik和Dabelea[15]也認為腸道通透性的增加會導致外源性抗原的吸收，引起胰島β細胞的損害，促進T1DM的發生發展。腸道通透性的改變和少量的細菌或細菌產物的移位引起的輕度炎症現在被認為是引起代謝性疾病一個重要機制[16]，也可能導致肝臟、心肌的脂肪變。
4．危重病：
不僅慢性疾病如IBD，IBS和代謝性疾病，而且在危重患者中急性腸損傷和革蘭陰性菌敗血症均與腸屏障損傷及顯著增加的腸道滲透性相關。這些併發症常出現在接受腹部大手術的患者、創傷患者、燒傷患者和其他ICU患者。腸道低灌注引起腸道滲透性改變被視為此類併發症的元兇。例如在重症胰腺炎患者中，腸道缺血是腸黏膜屏障損害的早期事件，影響急性胰腺炎的結局。臨床上最明顯的腸道缺血表現為結腸壞死、狹窄或者瘻管形成。此外，急性心血管疾病的患者和任何原因引起的急性腸道缺血和急性腸毒性均可發生，患者在化療過程中也有此類事件的發生[17]。另外，在生理條件下例如在緊張時，腸道低灌注也可能導致腸功能障礙。
除了IBD、IBS、代謝疾病和危重患者腸功能衰竭，其他疾病如腹腔疾病，結腸癌和炎性關節病等可能與腸道菌群和腸屏障改變引起腸道通透性改變有關。與腸道通透性密切相關的腸屏障功能及細菌移位的重要性越來越顯著，因此，如何改善腸道屏障功能和腸道菌群對於預防和治療疾病顯得至關重要。
1．細菌菌群：
腸道擁有與人體相關聯的最大的細菌群落，腸黏膜的生物屏障實質是對外來菌株有定植抵抗作用的腸內正常共生菌群。腸道微生態與腸道免疫系統存在相互作用，並且彼此達到平衡才能維持腸道健康。目前的研究發現，當腸道微生物的種群改變後會引起腸道通透性的改變從而導致疾病，包括特發性疾病、炎症性腸病(IBD)、糖尿病、肥胖症、癌症、神經系統疾病等。其機制與微生物群可以引起丁酸的分泌減少，促進炎症反應相關，如黏附侵襲性大腸桿菌(AIEC)，它可直接損傷腸黏膜屏障，促進炎症反應[18]。Garcia-Lafuente等[19]用混有菌群的老鼠結腸片段通過手術接到結腸上，導致了腸通透性的增加。不僅細菌的存在，而且它們的組成同樣影響腸屏障功能。包括大腸桿菌、肺炎克雷伯菌和草綠色鏈球菌的某些共生細菌能夠顯著增加腸道通透性，而乳酸桿菌則相反，能夠降低通透性。
2．旁細胞途徑：
旁細胞途徑是一個複雜有序的結構，主要由上皮細胞間的緊密連接控制。緊密連接在維持腸通透性中作用最大。腸黏膜緊密連接存在於黏膜細胞膜的邊緣和頂部，控制著細胞間通道開放，是細胞旁路途徑的第一道防線[20]。當出現病理情況，其結構和功能被破壞，引起腸通透性增高，導致腸道細菌移位。許多緊密連接蛋白中，claudin蛋白很重要。claudin蛋白之間的鏈鎖連接形成了細胞旁路途徑，是影響緊密連接通透性的主要因素。最重要的緊密連接調節通路是Zonulin通路，許多實驗證實，Zonulin的增加可致腸壁通透性增加。Zonulin蛋白是近年來發現的一種蛋白，作用於腸道上皮細胞間緊密連接快速、可逆地調節腸道通透性，是目前已知的唯一的腸道通透性的生理性調節蛋白[21]。
3．內源性大麻素系統：
植物大麻已經用於治療胃腸道的各種疾病，如嘔吐、厭食、腹瀉和腸道炎症。最近的動物實驗數據表明，腸屏障功能通過激活體內腸大麻素1型受體(CB1R)而發揮作用。CB1R對結腸通透性起保護作用。動物實驗發現，與正常同窩小鼠相比，敲除CB1R的小鼠的腸道通透性明顯增高[22]。Muccioli等[23]發現肥胖小鼠的CB1R上調，應用CB1R拮抗劑後發現細菌抗原移位減少，如脂多糖(LPS)進入體循環減少。需要注意的是，大麻素的作用是相對的(改善或破壞腸道通透性)，即內源性大麻素，如花生四烯酸乙醇胺破壞滲透性，而植物大麻素，像大麻二酚和四氫大麻酚，可能會作為部分CB1R拮抗劑，保護腸道通透性。
4．益生菌：
許多研究指出益生菌有利於保護腸道通透性。例如，益生菌大腸桿菌尼氏1917(ECN)可以防止致病性大腸桿菌導致T84和Caco-2細胞的感染進而使得腸道通透性不被增加[24]。有一項研究表明，植物乳桿菌(LP)能顯著改善腸道炎症的臨床和病理表現，阻止緊密連接超微結構破壞，促進緊密連接蛋白的表達，降低結腸上皮細胞甘露醇通透性，升高跨膜電阻值，降低了TNF-α和IFN-γ的濃度，減輕了腸道炎症[25]。因此益生菌的應用對於疾病的預防和治療有很大意義，目前已廣泛應用於臨床。
5．飲食：
許多動物研究調查了高脂肪飲食對腸道菌群的組成和腸通透性的影響，一致表明，富含能量的高脂肪飲食可以造成內毒素血症並增加腸道通透性[26]。此外，維生素A[27]、D[28]以及短鏈脂肪酸[29]的缺乏也可以增加腸道通透性，進而引起疾病。因此飲食的合理性對於預防疾病也是很有意義的。
綜上所述，許多因素會影響腸道通透性，引起疾病。了解這些因素並發現更多的影響因素，以及如何操控它們，對疾病的預防和治療至關重要。
腸通透性和完整性可以通過多種方式來測量，其評估方法依賴於設計(在體外與體內測量)、對象(人或動物模型)、用於評估的標記物(離子，分子量不同的糖類，大分子和抗原，細菌產物和細菌)以及用於標記分子測量的標本(外周血，門靜脈血，尿)。Ussing chamber系統(通過微電極檢測細胞膜離子通道的電流變化，對腸道藥物吸收、通透性和分泌情況進行研究)被廣泛應用。
目前臨床上較為常用的檢測腸道通透性的方法是口服分子探針測定尿回收率法，其原理主要是通過口服探針類物質，其探針不會在體內被代謝，但可經腎臟隨尿液清除排出，對這些物質計算尿回收率，進而定量的評估腸道通透性的變化。當腸黏膜上皮受損時，腸道通透性改變，通過腸黏膜上皮的探針的量也隨之改變。主要的探針分為糖分子探針、同位素分子探針及聚乙烯二醇分子類探針，糖分子探針臨床應用較多，與其他糖分子探針相比，甘露醇和乳果糖回收率較高，且受腸腔內滲透壓影響較小，是目前比較理想的糖分子探針，因此國際通用的測定腸道通透性的指標是乳果糖和甘露醇排出率比值(L/M)，其通過高效氣-液相色譜法測定其在尿中的排出量，進而計算排出率比值。正常狀態下，甘露醇探針通透率大於乳果糖，病理情況下，乳果糖通透率增加，致兩者比值增大。該比值能真實地反映腸黏膜通透性的變化，是一種無創的診斷腸黏膜屏障功能的方法，現已廣泛用於臨床的腸道通透性檢測。
還有一些新穎的滲透性實驗通過分子標記物檢測，包括血漿內毒素(LPS)測量(腸道通透性增加，腸道內細菌或內毒素向腸腔遷移，在血液中可出現一段時間的增高)，血漿D-乳酸(正常情況下極少存在血中。當腸道腸黏膜屏障遭到破壞時，大量D-乳酸就可通過受損的腸黏膜進入血液循環)，腸道黏液的細菌含量分析以及循環內毒素核心抗體(EndoCAb)、瓜氨酸、脂肪酸結合蛋白(FABP)及一些免疫標誌物為標記進行腸道通透性的評估。
近些年來，許多研究認為很多疾病與腸道通透性異常相關，腸道通透性增加對某些疾病的進展也非常關鍵，當通透性增高被阻斷後，1型糖尿病、炎症性腸病、乳糜瀉等疾病的進展也就變得緩慢，目前一些方法已用於臨床疾病的預防和治療，如應用益生元、益生菌以及"糞菌移植"來調節腸道通透性。明確腸道通透性異常和疾病發病機制的關係，阻斷腸道通透性增加來預防疾病的發生，有助於我們找到預防和治療疾病的新靶點。
參考文獻（略）