楊澤冉，辛毅，侯潔，曹雪姣，吳大暢
( 大連醫科大學，遼寧大連 116044)
摘要:腸道正常菌群參與機體的物質代謝，營養物質的吸收合成，並能夠促進生長發育，維持人體正常生理活動，其對胃腸道消化和免疫作用的發揮與腸桿菌、腸球菌、類桿菌和乳桿菌的關係密不可分。腸道黏膜免疫反應主要依靠腸腔內黏膜表面的免疫球蛋白( sIgA 為主) 和淋巴細胞為主體的免疫活性細胞，共同完成腸道局部免疫。抗生素的使用可誘導腸道菌群失調，腦－腸軸參與了腸道菌群失調，其不僅可引起全身免疫疾病，還能導致肥胖、2 型糖尿病及腸癌。
關鍵詞: 腸道菌群; 菌群失調; 肥胖; 2 型糖尿病; 腸腫瘤
doi: 10．3969 /j．issn．1002-266X．2016．01．039
腸道微生物在人體免疫、營養和代謝方面起至關重要的作用。近年來，人體微生物組學的相關研究受到廣泛關注、並取得了巨大進展。腸道微生物與健康的關係日益清晰，腸道菌群在人類疾病發生發展中的變化及作用也逐漸明朗。這也開啟了腸道菌群調節能量代謝、炎症和肥胖相關代謝紊亂性疾病研究的新時代。
腸道菌群及其作用
1.1 腸道菌群 嬰兒出生前腸道內是無菌的，所處的子宮內環境也相對無菌，出生後細菌迅速從口及肛門進入體內並完成定植，並且經過 3 個月的時間菌群逐漸趨於穩定。He 等［1］通過對新生兒出生後腸道菌群定植過程的研究發現: 出生後第 1 天腸內定植的優勢菌依次是腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌和類桿菌; 出生後第 6 天雙歧桿菌數量逐漸增多成為優勢菌，其優勢狀態可持續1 ～ 3 個月。同樣，Vanden 等［2］對出生後第 7 天嬰兒糞便菌群的研究發現: 89%的嬰兒糞便檢測到雙歧桿菌，這種優勢可持續3個月左右，此外，還發現大量腸桿菌、腸球菌、類桿菌和乳桿菌等。其後，腸道中雙歧桿菌和乳酸菌處於優勢地位並加以維持。在此過程中，腸道免疫系統也隨之發育並逐漸成熟，其中就包括腸相關淋巴組織( GALTs) 的發育和成熟。GALTs 發育成熟的結果是對腸道原籍菌群的耐受和對病原菌的免疫反應。Grnlund 等［3］研究發現，隨著腸內脆弱類桿菌和雙歧桿菌數目的增加，外周血中的 IgA 定向細胞的數量也逐漸增加。
1.2 腸道菌群參與的黏膜免疫反應 腸道黏膜免疫反應主要依靠腸腔內黏膜表面的免疫球蛋白( sIgA 為主) 和淋巴細胞為主的免疫活性細胞，共同完成腸道的局部免疫功能，其主要功能有［4］: ①阻斷細菌對黏膜的黏附，使其不能形成集落，達到排斥細菌的目的; ② 中和病毒作用; ③ 中和毒素作用; ④對以異物形式攝入和從空氣中吸入的某些抗原物質具有封閉作用，使外來抗原游離於黏膜表面，不致進入機體，避免引起全身性免疫反應; ⑤激活補體的C-3 旁路途徑，參與補體和溶菌酶協同抗菌作用; ⑥阻止機體對腸腔內共棲的正常菌群產生免疫應答。由此推測，腸黏膜免疫屏障的損害可能與腸外細菌、內毒素移位及誘導全身過度、失控、自毀的炎症性反應密切相關。
2 腸道菌群失調
2.1抗生素誘導的腸道菌群失調 正常生理狀態下，腸道菌群與機體處於動態平衡狀態，但當正常菌群受到來自於機體內外的理化、生物因素的刺激時，就會導致腸道菌群失衡，進而引發疾病。導致腸道菌群失調的原因很多，主要有飲食改變、疾病及抗生素的使用等。其中，臨床上最常見的原因是抗生素的不合理使用，尤其是廣譜抗生素的長期應用。劉崇海等［5］選用臨床上常用的頭孢菌素類抗生素處理小鼠，建立了腸道菌群失調動物模型，並經口灌服白色念珠菌，進一步加重菌群失調。研究證實了Toll 樣受體( TLＲ) 是天然免疫中的重要模式識別受體，經逐級信號傳導過程參與抗感染的炎症過程。當腸道正常菌群受到抗生素的影響後，TLＲ 基因表達水平下降，其下遊的適應性免疫功能降低，影響外周免疫器官的正常功能，從而導致機體免疫功能下降。Brugman 等［6］通過對Ⅰ型糖尿病易感大鼠的研究表明，自發性糖尿病傾向大鼠中患病大鼠腸道擬桿菌屬數量明顯高於未患病大鼠，抗生素預處理能夠降低易感小鼠Ⅰ型糖尿病的發病率。提示腸道菌群參與了Ⅰ型糖尿病的發生發展，合理使用抗生素可以影響腸道菌群的數量及分布，並幹預了相關免疫性疾病的發生，這為糖尿病的防治提供了新思路和新策略。
2.2 腦腸軸參與的腸道菌群失調 腦腸軸的微生物軸包括中樞神經系統、自主神經系統、腸神經系統、相關內分泌和免疫系統、腸道菌群。多項研究表明，腸道菌群和腦腸軸存在著密不可分的交互調控關係，進而導致了腦－腸－菌軸( BGMA) 概念的提出，BGMA各部分相互作用，通過神經－免疫－內分泌網絡調控構成複雜的反饋性網絡，整合與協同多項生理功能和病理過程，如營養物質的消化和吸收、神經發育和傳遞以及免疫等活動。付蕾等［7］研究結果顯示，慢性應激條件下，大鼠出現腸道菌群失調、腸黏膜通透性升高、神經內分泌系統亦處於應激狀態，雙歧桿菌幹預能夠緩解慢性應激所導致的上述現象。提示腦腸軸參與了腸道菌群的調節，並與腸神經系統和免疫系統共同發揮作用。
3 腸道菌群失調相關疾病
3.1 全身免疫系統過度活躍 Keir 等［8］發現，抑制程序性死亡受體PD-1具有維持免疫球蛋白 A 的質量和控制腸道菌群構成的作用。如果這種受體缺失將導致腸道內微生態環境紊亂，進而導致全身免疫系統過度活躍。PD-1受體起到抑制免疫系統的功能，其受體缺失，免疫系統會出現過激反應，最終導致自體免疫疾病，如糖尿病、自身免疫性腦脊髓炎、淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒感染、HIV 感染等。受此影響，腸道菌群的構成亦會發生明顯變化，主要益生菌如雙歧桿菌減少到可檢測下限，而通常情況下數量較少的有害腸桿菌屬細菌數量卻增加至原有的400 倍左右。另有實驗表明，PD-1 受體缺失實驗鼠體內產生炎症細胞因子的輔助性 T 細胞的數量增加到原來的4倍，通常只存在於腸道內的腸道細菌抗體在血液中也被檢測出來。由此，研究人員得出以下結論: 腸道內微生態環境紊亂可導致全身免疫系統過度活躍，進而有可能出現自體免疫性疾病等病態改變。
3.2 肥胖 肥胖是一種全身低度炎症性疾病。目前，研究者普遍認為腸道菌群在能量代謝過程中起重要調節作用，肥胖症與腸道菌群失調關係密切［9］。腸道菌群既可以通過代謝某些難以消化的食物成分，提高機體攝取能量的能力從而引起肥胖，也可通過改變影響機體的全身低度炎症參與肥胖。
Shen 等［10］採用454 高通量測序平臺對胖瘦不同的個體的腸道微生物進行了研究，結果表明肥胖與腸道門級微生物的變化相關，胖人與瘦人相比，微生物多樣性明顯降低，擬桿菌門所佔比例較低、而放線菌門所佔比例較高。諸多實驗結果均表明，腸道菌群在促進宿主脂肪合成、積累方面可能起著非常重要的作用。另外，短鏈脂肪酸( SCFA)是人結腸細菌發酵的主要產物，腸道菌群通過產生SCFA，為機體提供能量，也可促進脂肪的合成及存儲; 同時，SCFA也是一種重要的信號分子，通過免疫和神經內分泌機制調節宿主食物( 能量) 攝入和代謝［11］。比利時學者 Cani［12］通過研究提出了基於腸道菌群誘導作用的「代謝性內毒素血症」假說，用以解釋肥胖症患者體內長期低水平全身性炎症反應狀態:飲食誘導腸道菌群改變，機會致病菌數量增加，腸屏障保護菌數量下降，導致腸道通透性增強，入血內毒素量增加，引發慢性炎症反應，進而產生肥胖等代謝失調。
3.3 2 型糖尿病 2 型糖尿病是一種以肥胖誘導的胰島素抵抗為基礎的代謝性疾病。近來的研究顯示，人體腸道微生物組與肥胖的發生發展、心血管疾病和代謝症候群(如2型糖尿病) 有著密切的聯繫。黃旭東等［13］通過對30例2型糖尿病患者糞便的研究發現:該類患者腸桿菌科的數量明顯增加，而雙歧桿菌和擬桿菌的數量顯著下降;這種現象同樣出現在空腹血糖大於11.1 mmoL /L 的患者中，且變化較空腹血糖小於9.0 mmoL /L 的人群更加顯著。這充分證明了2 型糖尿病與腸道菌群失調有著緊密的聯繫，並與血糖水平呈現一定相關性。韋婷等［14］的研究顯示，Leper 突變的 2 型糖尿病模型會導致腸道菌群的改變，並且證實了乳桿菌屬和糖尿病的血糖變化呈負相關。Vrieze 等［15］也報導了糖尿病患者腸道雙歧桿菌數量降低，糖耐量受損、糖誘發胰島素的分泌不足，增加毒素血症的發生率。若腸道菌群長期處於失衡狀態，長期高脂肪、低膳食纖維導致腸道內病原菌數量增加，相應的病菌抗原亦增加，有益菌數量減少，取而代之的是有害菌產生的內毒素破壞腸道黏膜，使得腸道通透性增加，內毒素入血; 免疫系統因感染而分泌炎症因子，最終炎症因子會散布全身，導致慢性病，加速衰老等，這也符合 Cani 提出的「代謝性內毒素血症」假說［12］。
3.4 腸癌 具核梭桿菌是一種革蘭陰性口腔共生菌，是牙周炎主要致病菌。在口腔乃至全身感染性疾病中檢出率極高，與臨床厭氧菌感染關係密切。加拿大學者 Holtmeier 等［16］通過定量 PCＲ 對比分析腫瘤組織和相鄰正常組織中具核梭桿菌片段的富集程度，結果表明結直腸癌組織中具核梭桿菌表達水平顯著提高，並與淋巴結轉移呈正相關。結直腸癌中具核梭桿菌的富集，提示這些微生物可能參與了腫瘤的發生。最近，美國凱斯西保留地大學口腔醫學院教授韓亦蘋領導的研究小組證實了具核梭桿菌是大腸癌的病原菌，它通過一種叫做 FadA 的黏附因子侵入人類大腸癌細胞，進而" 打開" 腫瘤生長基因，刺激這些細胞產生炎症反應並促進腫瘤形成。這一成果不僅將有助於開發早期診斷、預防與治療大腸癌的方法，也表明注意保持口腔衛生的重要性。另一項由美國達納-法伯癌症研究所開展的研究則通過小鼠實驗證實，具核梭桿菌能加速癌細胞聚集，促進腫瘤形成，導致大腸癌。
Appleyard 等［17］的研究發現，結直腸癌患者糞便中厭氧菌與需氧菌的比值下降( 通常以雙歧桿菌/大腸桿菌的比值作為評估指標) 。雙歧桿菌的減少導致機體抗腫瘤免疫力下降，使癌細胞逃離免疫系統監控的機會增加。另有研究顯示，老年結直腸癌患者糞便中雙歧桿菌及乳酸桿菌數量明顯減少，以雙歧桿菌減少最為顯著; 金黃色葡萄球菌、擬桿菌數量明顯增加，且隨年齡增加，變化越為明顯，在高齡老人中減少最為嚴重［18］。以上研究結果均提示腸道菌群失調與腸癌關係密切。
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本文轉載於山東醫藥2016年第56卷第1期