本期話題:
膿毒症患者的腸道微生態
摘要
腸道微生態在正常宿主中非常重要,它可以調節免疫功能,起到腸道屏障作用。腸道微生態結構和功能障礙與諸多疾病相關,比如難辨梭菌感染、哮喘、痢疾等。腸道微生態和膿毒症也有一定的關聯。首先,在膿毒症爆發之前,腸道微生態的改變會增加膿毒症易感性,使得宿主更容易出現膿毒症,這種病變的主要機制是:1.腸道菌群滋生;2.增強促炎反應;3.有益於腸道功能的一些物質減少(短鏈脂肪酸等)。其次,膿毒症出現之後,腸道微生態紊亂會增加MODS的風險。第三,一些預防措施諸如益生菌、選擇性消化道去汙並是否可以改善膿毒症患者的預後呢?這些措施是否是安全的呢?這都需要進一步的試驗來論證。有病例報導指出,糞便移植可以誘導腸道微生態重建、減少炎症反應,但其療效仍需進一步明確。
01、背景
膿毒症指的是感染誘發的異常免疫反應伴器官功能障礙,是危害公眾健康的一大病症,其死亡率大概是50%左右。膿毒症治療的基石是抗生素和器官支持,但隨著時間的推移,膿毒症的病死率改善並不明顯。
腸道微生態在膿毒症發生之後會有所改變,成為膿毒症治療的新舉措、新方向。腸道微生態結構和功能改變和諸多疾病相關,比如:難辨梭菌感染、炎症性胃腸道疾病、肥胖。膿毒症的發生發展受到機體諸多因素影響,而且機理並不完全明確,但越來越多的證據證明,腸道微生態紊亂會加重膿毒症病情,影響預後。
02、腸道微生態紊亂增加膿毒症風險
腸道微生態由諸多細菌菌群共同組成,稱為腸道菌群的多樣性,可以分為α-多樣性和β-多樣性。腸道菌群多樣性的破壞會引起機體的一些病變。
新生兒出生之後的一段時間內,腸道就會出現一些菌群,包括厭氧菌群。這些菌群會保護機體,使其免受其他菌群的影響。2019年的一項前瞻性隊列研究發現,新生兒的腸道菌群會使其免受膿毒症的影響。如果機體腸道厭氧菌缺失,那麼患者就會更容易出現葡萄球菌和大腸埃希菌感染。
對於成年人來講,膿毒症之前腸道微生態到底起到什麼作用呢?目前相關研究不多。一項研究表明,術後患者出現的膿毒症和腸道微生態改變相關。也有研究指出,如果腸道菌群的多樣性被破壞(出現更多的革蘭氏陰性菌和腸球菌),患者就更容易出現膿毒症。
難辨梭菌感染和廣譜抗生素的使用會破壞腸道微生態。2015年的一個研究表明,難辨梭菌感染患者更容易出現膿毒症。另一個研究表明,如果患者接受廣譜抗生素諸如三代頭孢、四代頭孢、碳青黴烯、氟喹諾酮等,他們就更容易出現膿毒症。這從側面反映,腸道微生態紊亂會增加膿毒症風險。
一項動物實驗表明,不同的腸道微生態的老鼠,在出現膿毒症之後,經過相同的治療,它們的病死率不同,這表明腸道微生態的種類會影響膿毒症的病死率,說明不同的腸道微生態對機體的保護作用會有所不同。
03、腸道微生態與致病菌
在正常腸道微生態環境中,寄生在機體內的致病病原菌增生困難,從而致病概率不高。腸道微生態紊亂之後,這些致病病原菌會出現增生,引起相關疾病。動物實驗表明,誘導老鼠出現炎症反應,然後使用抗生素進行處理(抗生素會影響腸道菌群的多樣性),最終發現這些老鼠腸道內多重耐藥的大腸埃希菌增生明顯,並且這些多重耐藥的大腸埃希菌會全身遊走(出現菌群異位)。
在另一個動物實驗中,接受試驗的老鼠一批接受高脂飲食,一批正常飲食,但它們都接受廣譜抗生素,然後進行部分肝臟切除術。最終發現,高脂飲食的老鼠腸道菌群中α-多態性降低、更容易出現革蘭陰性菌敗血症,其生存率也更低;這表明腸道多態性對於機體來講非常重要,菌群多態性異常會引起菌群異位,降低生存率。
04、腸道微生態與免疫反應
腸道微生態從出生開始就會影響免疫反應。腸道菌群重建會降低免疫紊亂可能性,從而保護機體免受膿毒症的危害。腸道α-多態性的宿主,因為CD4+T細胞反應性增加,在膿毒症中存活概率提高。
在細胞免疫之外,腸道微生態也能夠影響體液免疫。腸道微生態能夠誘導產生IgA,從而起到保護作用。
當膿毒症出現之後,腸道微生態就會改變,主要的變化就是腸道微生態多樣性降低,從而出現免疫功能隨之改變。同時,也有研究表明,不同的腸道菌群宿主在膿毒症中也會產生不同的細胞因子水平,從而再膿毒症中有不同的結局。
05、腸道微生態的產物
腸道微生態能夠產生短鏈脂肪酸,這些脂肪酸可以調整腸道環境。腸道芽孢桿菌和糞便桿菌能夠產生短鏈脂肪酸丁酸鹽,從而調節T細胞分化,阻止組蛋白去乙醯化,降低促炎因子的產生(TNF-α和IL-6)。
短鏈脂肪酸在維持腸道上皮功能中也非常重要。雙歧桿菌產生的醋酸鹽能夠保護腸道黏膜,阻止大腸桿菌的異位。這些短肽脂肪酸在腸道內代謝需要消耗氧分,氧分的減少也會影響一些基因的表達,比如HIF-1因子。腸道產丁酸鹽菌群減少會促使機體更容易出現膿毒症,使腸道屏障通透性增加,使得菌群異位更加容易。
06、膿毒症加重腸道微生態紊亂
腸道微生態紊亂會使得機體更容易出現膿毒症,比如致病菌增生、免疫功能紊亂、短肽脂肪酸產生減少。膿毒症出現之後,腸道微生態紊亂可進一步惡化,使得膿毒症預後更差。
膿毒症如何使得腸道微生態紊亂尚不可知,抗生素的使用是原因之一,其他的因素包括阿片類鎮靜鎮痛藥物、腸外營養、質子泵抑制劑等。
目前已經有很多研究表明,腸道微生態多樣性降低和致病菌相對增生相關。最早的一篇研究表明,全身炎症反應症候群的患者腸道內厭氧菌減少,致病菌如葡萄球菌、綠膿桿菌增加,顯然這部分患者會接受抗生素治療。通過最新的基因技術發現,膿毒症中腸道微生態的糞桿菌屬會消失,取代的是糞球菌,從而引起糞球菌感染諸如糞球菌敗血症。
膿毒症患者腸道內短鏈脂肪酸更少,使得腸道上皮完整性破壞,而且免疫功能也跟著受損,而且研究表明這種短鏈脂肪酸減少可以持續至少6周。
07、腸道微生態和器官功能障礙
膿毒症可以通過腸道微生態結構紊亂誘發器官功能障礙。老鼠試驗表明,腸道微生態產生的短鏈脂肪酸能夠降低AKI的風險,同時,腸道微生態產生的一些物質能夠保護肝臟。也有研究指出,腸道微生態能夠保護中樞,使其免於譫妄等病變。ARDS患者相比於健康人來說,其肺部可見更多的腸道菌群,這說明ARDS和腸道菌群異位有關聯。但具體的因果關係還需要試驗來進一步的明確。
08、選擇性消化道去汙和益生菌
選擇性消化道去汙指的是使用抗生素等方式,消除口腔和消化道的病原菌,從而降低腸道菌群異位的風險。目前這一技術應用不多,效果不明,僅在一部分國家使用,尚未推廣,且需要進一步的研究證實其有效性。益生菌是目前使用最廣泛的改善腸道微生態的技術。2017年的一個RCT實驗納入4500新生兒受試者,最終發現益生菌能夠降低新生兒膿毒症風險、降低死亡率。但也有關於新生兒的研究表明,乳酸桿菌益生菌並不會改善病死率、降低膿毒症發生率。使用RNA技術發現,益生菌並不會改善腸道多態性,從而有越來愈多的質疑。
對於危重病人來講,關於益生菌療效的研究結果也各有不同。但一個meta分析發現,益生菌能夠降低感染性疾病概率、降低VAP概率。危重病人會使用抗生素,這可能會影響益生菌的療效。之前的益生菌採用的是雙歧桿菌和乳酸菌,目前有新型的益生菌,採用的是其他菌群比如Akkermansia,研究發現其可改善膿毒症患者的病死率。相關研究仍在進行之中。
09、糞便移植
益生菌僅僅能夠包含一部分的腸道菌群,而腸道糞便移植可以包含諸多的微生物,可以起到重建腸道微生態的作用,從而在理論上可以從多種機制上改善膿毒症的預後。目前有5例糞便移植治療非難辨梭菌感染膿毒症的病歷報導。這些病歷各有特色,有的是菌血症,有的是多重耐藥菌感染,有的是呼吸衰竭,有的是器官功能障礙。在糞便移植之前,這些患者都有血流動力學不穩定的情況。糞便移植之後,這些患者糞便微生態和捐贈者類似,有4例取得了良好的預後,1例結果不明。
對於膿毒症患者來說,糞便移植的時機、效果、操作標準等尚需進一步的明確,這一技術在未來可能會改善膿毒症患者的預後。