基因療法治療帕金森氏症再添新研究:抑制PTB可促進神經元生成,替換損傷細胞

2021-02-13 生輝

6 月 24 日，美國加州聖地牙哥大學 (USCD) 研究人員宣布：通過基因編輯技術抑制 PTB 表達，中腦星形膠質細胞可轉變為產生多巴胺的神經元，這一發現可應用於帕金森氏病治療。

這篇題為 Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons 的文章發表在 Nature 上。

帕金森氏症是一種神經退行性疾病 (Neurodegenerative disease)，目前還未完全清楚病因。其中，帕金森氏症早期運動症狀主要是由於中腦黑質多巴胺能神經元變性死亡，患者相關腦區多巴胺不足造成的。

據世界帕金森協會統計數據顯示，目前全球共有 570 萬帕金森患者，其中中國患病人數約 270 萬，年增新發患者 10 萬。

目前還沒有可以完全治癒帕金森氏症的療法，大多數治療方法是通過藥物和手術治療緩解病情。USCD 研究人員認為一種潛在的療法是替換損傷或死亡的神經元，重建患者被破壞的神經網絡。

反義寡核苷酸 (antisense oligonucleotide，AON) 是一類在基因水平調控的分子藥物，通過序列特異地與靶基因 DNA 或 mRNA 結合從而抑制該基因表達, 目前已被用於治療神經退行性疾病。

圖 | 研究人員使用基因療法將老鼠的星形膠質細胞(綠色部分)重新編程為神經元(紅色部分)。(來源：(USCD)

USCD 研究人員通過基因編輯技術將反義寡核苷酸 DNA 片段插入到腺相關病毒（AAV）中，形成 shPTB 腺相關病毒載體(AAV-shPTB)，可抑制 PTB 的表達。同時，研究人員也設立了對照組，設計了缺乏 shPTB 的腺相關病毒的載體(AAV-empty)。

兩組載體分別注入兩組患有帕金森氏症的小鼠體內，研究人員發現注射 AAV-empty 的小鼠在 10 周后僅有 1% 的星形膠質細胞變成了神經元，帕金森氏病症狀沒有改善。

對比之下，注射 AAV-shPTB 患有帕金森氏症的小鼠在 3 周后就有 20% 星形膠質細胞轉化成了神經元，5 周后神經元數量增加了 3 倍，10 周后 80% 星形膠質細胞轉化成了神經元，並且小鼠四肢能夠正常活動，在之後的觀察中未出現帕金森氏病的症狀。

UCSD 醫學院細胞和分子醫學 Xiang-Dong Fu 教授說:「世界各地的研究人員已經嘗試了很多方法在實驗室中利用幹細胞和其他手段來產生神經元。事實上，我們用了一種相對簡單的方式產生了這麼多神經元，這讓人很驚訝。」

UCSD 團隊的下一步計劃是優化基因療法，並會在患有遺傳性帕金森氏症的小鼠模型上進行測試。他們已經為這項技術申請了專利，並計劃進一步優化這項技術用於人體試驗。

除了 UCSD 團隊外，全球還有很多研究人員正在探索其他基於基因的治療帕金森氏症的方法。去年，西奈山（Mount Sinai）的一個團隊敲除了小鼠的 STMN2 基因，並發現其他 9 個與帕金森氏症相關的基因也被激活，這一發現可能會開啟新的治療途徑。而創業公司 Prevail Therapeutics 也正在開發一種基因療法，以治療由 GBA1 基因突變引起的帕金森氏症。

參考：

https://www.fiercebiotech.com/research/one-and-done-gene-therapy-wipes-out-parkinson-s-symptoms-mouse-models

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2388-4

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