12月16日，《自然》雜誌在線發表了來自中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所神經科學國家重點實驗室周嘉偉研究員課題組的題為「星形膠質細胞表達的多巴胺 D2受體通過調控aB-晶狀體蛋白抑制神經炎症反應」的論文，展示了他們在神經炎症研究領域取得的重要進展。
大腦正常生理功能和狀態的穩定維持離不開腦內膠質細胞（包括小膠質細胞和星形膠質細胞）的精細調節和保護，但這兩種膠質細胞的異常活化和多種炎症因子的釋放所構成了神經炎症反應常常對大腦健康不利。無論在自然衰老還是中樞神經系統退行性疾病（如老年痴呆、帕金森病等）的大腦中，神經炎症反應均普遍存在，並異常活躍，促進免疫功能的失調和疾病的發生發展。大腦的免疫應答功能為什麼會在中老年逐漸失調？其中的原因迄今不為人所知。了解大腦免疫應答的原理對回答這一問題，以及尋找調節神經炎症的方法和途徑，從而延緩腦衰老和控制中樞神經系統退行性疾病的發生和發展都具有重要的理論意義。
學術界一般認為，小膠質細胞在大腦炎症反應中發揮主導作用，而星形膠質細胞則起著輔助作用。周嘉偉實驗室的研究發現，星形膠質細胞在多巴胺 D2受體（Drd2）缺失的情況下也會主導炎症反應的發生，而Drd2及其配體多巴胺的水平在中老年人群中均呈現進行性下降。生理情況下，星形膠質細胞的Drd2能夠通過控制其下遊的aB-晶狀體蛋白（aB-crystallin, Cryab）的水平來抑制免疫反應。Drd2缺失可導致Cryab明顯下調，小鼠腦內多個區域炎症反應顯著增強，而在神經毒素MPTP所致的帕金森病小鼠動物模型中，Drd2的缺失加劇了膠質細胞的激活，使炎症反應更趨嚴重，中腦多巴胺能神經元對神經毒素更加敏感，死亡率上升。但選擇性地提高星形膠質細胞中的Cryab水平則可有效對抗Drd2缺失導致的慢性炎症反應。他們還發現，給予野生型小鼠注射Drd2激動劑可以部分緩解MPTP等神經毒素導致的急性神經炎症反應以及多巴胺能神經元死亡。
上述結果表明，星形膠質細胞中的Drd2/Cryab信號轉導通路在抑制因Drd2缺失所致的神經炎症過程中發揮關鍵作用。Drd2決定了星形膠質細胞作用的兩面性——Drd2缺失可使星形膠質細胞從生理狀態下神經元的支持細胞轉化為對神經元不利的促炎症細胞。一直以來，Drd2被公認為主要參與多巴胺能神經傳導，此項研究則揭示了Drd2的一個與傳統認識迥然不同的新功能，即在星形膠質細胞中發揮抑制其異常活化和神經炎症反應的作用。該研究對進一步理解多巴胺受體的生理功能，拓展人們對星形膠質細胞在腦衰老中作用的認識，並為今後選擇合適靶點，有效地延緩腦衰老乃至幹預神經退行性疾病提供了有價值的信息。
周嘉偉實驗室的博士生邵煒、張淑貞為論文的共同第一作者，團隊成員唐蜜、張新化、周政、尹延青等在項目實施過程中積極參與並都發揮了重要作用。本課題得到中科院、科技部973計劃、國家自然科學基金委員會等的資助。(生物谷Bioon.com)
Suppression of neuroinflammation by astrocytic dopamine D2 receptors via αB-crystallin
Wei Shao, Shu-zhen Zhang, Mi Tang, Xin-hua Zhang, Zheng Zhou, Yan-qing Yin, Qin-bo Zhou, Yuan-yuan Huang, Ying-jun Liu, Eric Wawrousek, Teng Chen, Sheng-bin Li, Ming Xu,Jiang-ning Zhou, Gang Hu & Jia-wei Zhou
Chronic neuroinflammation is a common feature of the ageing brain and some neurodegenerative disorders. However, the molecular and cellular mechanisms underlying the regulation of innate immunity in the central nervous system remain elusive. Here we show that the astrocytic dopamine D2 receptor (DRD2) modulates innate immunity through αB-crystallin (CRYAB), which is known to suppress neuroinflammation1, 2. We demonstrate that knockout mice lacking Drd2 showed remarkable inflammatory response in multiple central nervous system regions and increased the vulnerability of nigral dopaminergic neurons to neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced neurotoxicity3. Astrocytes null for Drd2 became hyper-responsive to immune stimuli with a marked reduction in the level of CRYAB. Preferential ablation ofDrd2 in astrocytes robustly activated astrocytes in the substantia nigra. Gain- or loss-of-function studies showed that CRYAB is critical for DRD2-mediated modulation of innate immune response in astrocytes. Furthermore, treatment of wild-type mice with the selective DRD2 agonist quinpirole increased resistance of the nigral dopaminergic neurons to MPTP through partial suppression of inflammation. Our study indicates that astrocytic DRD2 activation normally suppresses neuroinflammation in the central nervous system through a CRYAB-dependent mechanism, and provides a new strategy for targeting the astrocyte-mediated innate immune response in the central nervous system during ageing and disease.