【最新】Nature:星形膠質細胞的線粒體通過大麻素控制社交行為

大腦中的「霸道總裁」神經元消耗了大腦消耗的總能量的80–90％（1），為了能夠提供充足的能量，聰明的神經元選擇了產生ATP最有效、最快速的方式-氧化磷酸化途徑提供能量。作為分布最為廣泛的星形膠質細胞卻只能通過糖酵解來滿足能量需求。更為慘烈的是，它居然從血液中吸收葡萄糖，並不是主要為了自己，而是為神經元活動提供能量，從這個角度上來看，星形膠質細胞奉獻意識強，敢於犧牲。

在大腦中由葡萄糖或糖原在星形膠質細胞中形成乳酸後迅速轉移到神經元上 ，因此神經元和星形膠質細胞存在緊密的代謝耦合。先前研究表明激活大腦的線粒體膜相關的大麻素受體1(mtCB1)後直接調控線粒體能量活動。

在2016年法國波爾多大學Giovanni Marsicano研究團隊在Nature雜誌上首次揭示了線粒體上的大麻素受體與記憶的關係：海馬線粒體膜相關的大麻素受體1調控急性大麻誘導的記憶障礙，敲除神經元上這個受體後可逆轉記憶障礙（2）。

時隔4年，2020年7月9日，王者強勢歸來，Giovanni Marsicano教授在Nature雜誌上發表文章揭示了mtCB1可以直接調控星形膠質細胞葡萄糖的代謝進而影響小鼠的社交行為。

研究人員免疫電鏡發現mtCB1在海馬、前額葉皮層、伏隔核等區域均在表達,但星形膠質細胞的mtCB1受體含量比神經元上的要多。離體細胞實驗表明原代培養的星形膠質細胞在孵育大麻素（THC）和可滲透的細胞的CB 1受體激動劑HU201後線粒體呼吸鏈複合物1（以下簡稱複合物1）的活性降低，這種降低呈劑量依賴性。

與此同時複合物1的組裝模塊N端骨架蛋白亞基NDUFS1和NDUFV2表達降低，表明複合物1的結構不穩定。然而在CB1受體敲除小鼠中並不出現這種結構蛋白的降低。

圖1，mtCB1受體在不同腦區、不同神經細胞類型中的表達

研究人員給小鼠打了一針大麻素後，海馬和前額葉皮層的線粒體結構蛋白NDUFS1和NDUFV2表達降低、線粒體複合體1的穩定性降低。但是在特異性後敲除星形膠質細胞CB1受體（以下簡稱為GFAP-CB1-KO小鼠）並不出現上述降低。這些結果表明激活星形膠質細胞CB1受體複合物I的結構失去穩定。

這些複合體1的結構為什麼在大麻素的作用下失去穩定？他們將「犯罪嫌疑人」錨定在NDUFS4亞基Ser173，該位點的磷酸化決定了複合物1的N模塊的穩定性和組裝。HU201和大麻素後能夠降低NDUFS4亞基Ser173的磷酸化，這種降低可被CB 1受體拮抗劑所阻斷。

在CB1受體全身性敲除小鼠中並未發生這種降低，此外GFAP-CB1-KO小鼠的NDUFS4亞基Ser173的磷酸化水平明顯高於野生型小鼠，這就表明NDUFS4亞基Ser173去磷酸化參與激活星形膠質細胞CB1受體。

研究人員又給小鼠打了一針大麻素後野生型小鼠海馬、前額葉皮層神經元的調亡、線粒體活性氧物質均增加。然而在腹腔注射乳酸後完全逆轉上述神經元的凋亡，真是神奇了乳酸。

事實上在正常情況下，野生小鼠和GFAP-CB1-KO小鼠葡萄糖轉化為乳酸的速率並沒有差異，但是在腹腔注射大麻素後野生小鼠的轉化率明顯降低，而GFAP-CB 1 -KO小鼠表現正常，這就說明大麻素通過星形膠質的CB1受體降低葡萄糖的轉化。

神奇的大麻素對小鼠的行為有什麼影響呢？腹腔注射大麻素24小時後研究人員對野生型小鼠進行了多個行為學檢測，發現小鼠不出現焦慮樣行為障礙，但表現出社交障礙。然而在GFAP-CB 1 -KO小鼠的社交行為正常。腹腔注射乳酸後能夠緩解大麻素引起的社交障礙，表現出類似於敲除CB 1受體的效應。

總的來說，大麻素通過降低NDUFS4亞基Ser173磷酸化使形星膠質細胞線粒體複合體1的結構失去穩定，抑制葡萄糖轉化為乳酸，引起社交障礙，這種機制依賴於星形膠質細胞CB1受體。

參考文獻：

1.Howarth, C., Gleeson, P. & Attwell, D. Updated energy budgets for neural computation in the neocortex and cerebellum. J. Cereb. Blood Flow Metab. 32, 1222–1232 (2012).

2. A cannabinoid link between mitochondria and memory

3.Glucose metabolism links astroglial mitochondria to cannabinoid effects，

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