《科學》:手性離子對新玩法,不對稱遠程C-H鍵活化出新招

2020-11-23 騰訊網

▎藥明康德內容團隊編輯

1926年，丹麥化學家Niels Bjerrum先生提出了離子對的概念。離子對是指兩種帶相反電荷的離子彼此接近達到一定距離，通過靜電引力相互作用形成的一種締合體。早在20世紀80年代，美國默沙東公司的Ulf H. Dolling博士研究團隊首次將手性金雞納鹼陽離子衍生物作為相轉移催化劑用於研究不對稱催化烷基化反應。茚酮底物形成的烯醇式陰離子活性物種與手性陽離子之間存在緊密離子對相互作用，由此產生有效的手性環境，進一步誘導羰基α位不對稱烷基化反應發生。金雞納鹼來源廣泛，相應的陽離子衍生物目前在多種不對稱催化反應中得到了廣泛的應用，如用於對映選擇性合成多種環狀及非環狀結構的胺基酸、α,β-烯酮的不對稱環氧化、Michael加成及硝醇縮合等。為此，人們還發展了其他不同季銨、季鏻陽離子結構的手性陽離子用作有機分子催化劑，在不對稱催化誘導中發揮重要的作用。

▲不對稱離子對催化不同的作用模式（圖片來源：參考資料[1]）

▲手性陽離子物種用作不對稱相轉移催化劑（圖片來源：參考資料[2]）

除此之外，利用相應底物形成的陽離子活性中間體或反應過渡態與手性硼酸酯、磷酸酯等陰離子催化劑之間的離子對相互作用設計不對稱催化反應同樣取得了一定的進展。這類手性陰離子不僅可直接用作有機分子催化劑，還可與過渡金屬催化劑聯用控制反應的立體化學，從而設計出過渡金屬/手性陰離子雙催化體系，催化過程中主要涉及陽離子過渡金屬配合物中間體與手性陰離子催化劑相互作用。相比之下，陰離子過渡金屬配合物中間體與手性陽離子催化劑的作用模式則較為少見。

最近，英國劍橋大學（University of Cambridge）的Robert J. Phipps教授團隊基於以往的研究工作，使用磺酸根陰離子修飾聯吡啶配體其中一個吡啶單元，這種陰離子配體對Ir催化劑配位可形成陰離子過渡金屬配合物中間體，與二氫奎寧（DHQ）的陽離子衍生物構成手性離子對，由此可實現Ir催化三氟乙醯二苯甲基胺、二芳基亞膦醯胺芳基間位C-H鍵的硼酸酯化，反應具有良好的區域選擇性與對映選擇性。相關工作發表在頂級學術期刊Science上。

▲圖片來源：參考資料[2]

理論上講，陰離子過渡金屬配合物中間體可與手性陽離子有機分子催化劑結合，藉助該類催化劑獨特的優勢實現其他催化體系無法完成的不對稱誘導效果。2014年，日本名古屋大學（Nagoya University）的Takashi Ooi教授課題組設計了一種手性季銨鹽陽離子催化劑，該催化劑中的N原子與三芳基膦的其中一個芳香環鍵連，藉助其P原子對Pd催化劑配位，拉近了季銨陽離子與Pd金屬中心的距離，5-乙烯基噁唑烷酮與Pd催化劑作用形成π-烯丙基鈀物種，與此同時，烯丙基末端修飾氨基陰離子，其與季銨陽離子形成離子對相互作用，由此完成了Pd催化5-乙烯基噁唑烷酮與三取代烯烴的[3+2]環加成。反應具有良好的對映選擇性及非對映選擇性，可用於構建以往難以實現的連續全碳季碳手性中心。

▲手性陽離子引入配體（圖片來源：參考資料[2]）

以上作用模式對底物結構具有十分嚴格的要求，Robert J. Phipps教授研究團隊設想發展一種更為通用的策略，即可在配體的特定位點引入陰離子邊臂，隨後通過簡單的離子交換過程引入手性陽離子，相應的配體可對過渡金屬催化劑配位，由此快速並有效地設計過渡金屬/手性陽離子雙催化體系。於是，他們在聯吡啶配體其中一個吡啶單元的側鏈引入磺酸根陰離子，這種陰離子可以與底物中醯胺N-H鍵的H原子形成氫鍵相互作用，並通過聯吡啶對Ir催化劑配位，實現了Ir催化三氟乙醯苄胺、三氟乙醯苯乙胺、三氟乙醯苯丙胺等底物芳基間位C-H鍵的區域選擇性硼酸酯化。

▲過渡金屬/手性陽離子雙催化體系的設計思路（圖片來源：參考資料[2]）

▲過渡金屬/手性陽離子雙催化體系實現芳基間位C-H鍵硼酸酯化（圖片來源：參考資料[2]）

作者認為，假使將其中非手性的季銨陽離子換作手性的，則有可能實現相應前手性底物對映選擇性去對稱C-H鍵活化。他們以結構對稱的三氟乙醯二苯甲基胺2a作為模板底物，考察不同離子對配體L·1參與硼酸酯化反應的效果，其中手性陽離子均為二氫奎寧（DHQ）的陽離子衍生物。不同手性陽離子N原子修飾的苄基取代基不同，相應產物的對映選擇性也存在明顯的差異。當反應以THF作為溶劑時，選擇L·1g作為離子對配體時可以得到最佳的對映選擇性；而將溶劑換作環戊基甲基醚（CPME），反應溫度從室溫降至-10 ℃，得到的芳基間位C-H鍵硼酸酯化中間體經H2O2氧化，最終能以72%的收率，96%的ee值得到相應的酚類產物。

▲不同離子對配體的篩選（圖片來源：參考資料[2]）

作者進一步對三氟乙醯二苯甲基胺的底物適用範圍進行考察，芳基間位修飾不同取代基的底物均能以良好至優異的對映選擇性得到芳基間位C-H鍵硼酸酯化的產物，經進一步氧化得到相應的酚。反應具有良好的官能團兼容性，相比之下，給電子基團修飾的底物參與反應產率偏低。對於芳基鄰位修飾不同取代基的底物，反應同樣具有良好的間位選擇性，對映選擇性也不會受到明顯的影響。

▲三氟乙醯二苯甲基胺底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[2]）

他們還將這種芳基間位C-H鍵硼酸酯化的方法用於嘗試二芳基亞膦醯胺單芳基的修飾，芳基間位修飾不同取代基時，反應同樣具有良好的間位選擇性，由此高效地得到磷手性中心產物。

▲二芳基亞膦醯胺底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[2]）

對於以上兩類產物，引入羥基、氰基後兩個芳香環的電子特性出現一定的差異，因而可選擇性對其中一個芳香環作進一步轉化，如下圖中展示的Suzuki-Miyaura偶聯、酯水解等。當離子對配體的手性陽離子換作奎尼丁陽離子衍生物L·1j時，反應可以得到另一種手性構型的產物。

▲反應實用性的展示（圖片來源：參考資料[2]）

這種配體中引入磺酸根陰離子，與過渡金屬催化劑結合構建陰離子過渡金屬配合物中間體，進而用於設計過渡金屬/手性陽離子雙催化體系的方法理應還可用於其他類型的不對稱催化反應，亟待人們進一步發掘。

參考資料

[1] Katrien Brak et al., (2012). Asymmetric Ion-Pairing Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201205449

[2] Georgi R. Genov et al., (2020). Enantioselective remote C–H activation directed by a chiral cation. Science, DOI: 10.1126/science.aba1120

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