不對稱氫化實現手性N,O-縮醛的合成新策略

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半個世紀以來，過渡金屬催化的均相氫化的底物均為電中性的預製備不飽和底物（圖1a），並且在醫藥、化工等行業中，對不飽和雙鍵的直接氫化反應已經取得了巨大成功。正是因為如此，對於新型反應模式的探索往往被忽略掉；例如，不對稱氫化反應很少應用於構建沒有β-H原子的手性碳中心。然而在理論上，可以通過金屬氫轉移到sp2-碳正離子中間體的方式來構建手性sp3-碳原子，從而實現不飽和正離子的還原（圖1b）。但是由於過渡金屬氫化物與sp2-碳正離子形成的條件的不兼容性，該領域鮮有相關文獻報導。

手性縮醛是許多天然和人工生物活性分子的核心結構，因此合成該家族化合物的合成對於合成方法學以及醫藥產業具有極高的發展價值。由於缺乏有效的手性誘導以及產物的易分解特性，該框架的合成極具挑戰，催化體系且僅限於手性Bronsted酸（圖1c）。

基於上述兩種挑戰，近日，南方科技大學化學系溫佳琳和張緒穆團隊報導了通過碳正離子的不對稱氫化反應合成N,O-縮醛的新策略；該反應模式為酸性條件下的陽離子中間體氫化模式，對底物的官能團兼容性好，具有非常高的活性以及對映選擇性（ee值最高為99%，TON最高為4350，圖1d）。關於羰基碳鎓離子的不對稱氫化已經由該課題組報導（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 6108-6114，點擊閱讀詳細），該課題組著眼於更具挑戰的手性縮醛類化合物進行進一步研究。

圖1. 針對陽離子型sp2碳原子的不對稱氫化實現手性縮醛的合成

作者以O-Acetylsalicylamide（1a）為標準底物對反應條件進行考察；首先以L1（zhaophos）為配體對金屬前體，溶劑，酸以及添加劑進行了篩選，發現以[Ir(COD)Cl]2為金屬前體，溶劑為異丙醇的，在四異丙氧鈦跟氯化氫醋酸溶液的存在下，可以以86%的收率以及93%的對映選擇性得到目標產物2a，並且存在12%的酸解及異構化的產物。基於此，作者合成不同類型的zhaophos並對其進行考察，發現以大位阻的zhaophos（L4）為配體時，可以以97%的收率，99%的對映選擇性得到目標產物2a以及極少量的副產物（表1）。

表1. 條件篩選

得到最優條件後，作者對底物的範圍進行考察；對於不同電性和位阻的底物都可以得到優異的對映選擇性（2a-k，圖2），而對於長鏈烷基，酯基，醚，苄基以及氮上的各種取代基，該反應都可以得到較好的對映選擇性（2q-s，圖2）。令人驚喜的是，C=C雙鍵在該反應條件下也可以兼容（2t，圖2）。同時作者開展了克級反應的考察，發現S/C=1000的時候，可以以73%的收率以及97%的對映選擇性得到產物2i， ee值沒有明顯降低。與此同時，作者對另一種類型的底物N-Acetylsalicylamide也進行了考察，結果同樣令人滿意。

圖2. 底物拓展

作者對兩種不同類型的底物開展氘代實驗，驗證了sp3碳上的氫原子是直接來自於金屬氫物種。控制實驗表明，對於正離子物種的高氯酸鹽5的氫化依然能夠得到手性縮醛，並且氯離子的存在可以提高對映異構選擇性。關於中間體的DFT計算表明，該中間體不是亞胺鹽，正電荷在一定程度上分散在整個分子中。

圖3. 控制實驗

之後，作者進行了詳細的激勵探究。作者提出了一個催化模型（圖4d）該模型設計三個基元反應：①底物在酸的作用下成環形成碳正中間體，②中間體被金屬氫化物還原成縮醛，③氫負離子轉移後的催化劑物種在氫氣作用下重新生成金屬氫化物。首先，動力學實驗表明該反應對底物呈一級動力學關係。通過比較在氫氣和氘氣氛圍下的反應速率，該反應的KIE為2.12；此一級KIE證明該反應的決速步為有M-H參與的氫轉移②或氫氣異裂③。隨後作者通過比較苯環上吸電子或供電子取代基的反應速率，繪製了Hammett曲線，由此作者推斷出該反的決速步涉及陽離子中間體也就是①或者②。因此，Hammett曲線跟KIE共同說明反應決速步為氫轉移步②。

圖 4. 催化循環研究

最後，作者對手性誘導的模型進行了探究，利用Buried Volume進行了象限分析，發現對映異構選擇性和催化劑其中一個磷原子上的取代基的位阻有直接的關係。此方法可以不通過DFT計算實現催化模型的構建，避免了針對複雜體系反應過渡態的計算工作。

圖 5. 手性誘導模型

這一研究成果以hot paper的形式發表在Chemistry—A European Journal 上，並被選為內封面。南方科技大學科研助理孫永傑與中山大學趙慶陽教授為該文共同第一作者。第一通訊單位為南方科技大學，通訊作者為南方科技大學溫佳琳研究助理教授和張緒穆教授。該研究工作得到了國家自然科學基金委和深圳市科創委的資助。

Asymmetric Hydrogenation of Cationic Intermediates for the Synthesis of Chiral N,O‐Acetals

Yongjie Sun, Qingyang Zhao, Heng Wang, Tilong Yang, Jialin Wen, Xumu Zhang

Chem. Eur. J., 2020, 26, 11470-11477, DOI: 10.1002/chem.202002930

導師介紹

溫佳琳

https://www.x-mol.com/university/faculty/81339

張緒穆

https://www.x-mol.com/groups/zhang_xumu