南開大學周其林院士Nature Catalysis：雙烷基酮不對稱催化氫化
2020-07-02 研之成理
▲第一作者：張豐華；通訊作者：周其林
通訊單位：南開大學
論文DOI：10.1038/s41929-020-0474-5
手性醇是一類重要的化合物，在手性藥物、農藥、香料、液晶材料合成中被廣泛應用。酮不對稱催化氫化是合成手性醇分子單一對映體的最直接方法，然而雙烷基酮的不對稱催化氫化一直缺少高效手性催化劑，成為一個長期的難題。周其林課題組通過設計新型手性螺環催化劑，攻克了這一難題。
在不對稱催化中，獲得優異對映選擇性的關鍵在於手性催化劑。對於芳基烷基酮的不對稱氫化，很多手性催化劑都表現出高活性和高對映選擇性。但是雙烷基酮的不對稱氫化至今沒有高效手性催化劑，其主要原因是由於雙烷基酮的羰基上兩個取代基的體積和電性差異很小，同時烷基取代基又缺少與手性催化劑的次級相互作用，手性催化劑很難識別羰基的兩個潛手性面，因而無法控制對映選擇性。在生物體內，醇脫氫酶由於其具有複雜精細的三維結構，在催化活性中心附近形成兩端尺寸不同的手性口袋，能夠識別雙烷基酮兩個烷基位阻的微小差異，因而在酮的還原反應中往往具有較高的對映選擇性。受此啟發，南開大學周其林課題組設計出一類全新的手性螺環膦-氮-膦配體銥催化劑。這個催化劑的配體非常擁擠，在催化活性中心附近形成了兩端尺寸不同的手性口袋，因而能夠高對映選擇性地氫化雙烷基酮化合物（圖1）。
▲圖1雙烷基酮不對稱氫化的挑戰及仿生催化劑的設計
首先作者合成了一系列帶有不同取代基的手性螺環膦-氮-膦配體及其銥催化劑（圖2）。令人意外的是，帶有兩個負氫的金屬銥催化劑(R)-Cat1具有優異的穩定性，它可以通過柱層析分離純化，在空氣中保存三個月後仍然具有同樣的反應活性和選擇性。
▲圖2 手性螺環膦-氮-膦配體及其銥催化劑(R)-Cat1
作者評價了雙烷基酮底物的適用範圍，發現在最優反應條件下各種長鏈烷基甲基酮（這是最重要的一類底物）均可以取得很高的對映選擇性（up to 99.7% ee），即使最具挑戰性的底物甲基乙基酮也可以得到90% ee的對映選擇性（圖3）。反應具有良好的官能團耐受性，說明在合成上有廣泛的應用前景。除鏈狀烷基酮外，其它類型的酮如環烷基甲基酮、遠端帶有芳環和雜芳環的酮均可以得到優秀的對映選擇性。催化劑(R)-Cat1具有很高的催化活性（催化轉化數達到4300）和穩定性（循環使用6次，催化活性和選擇性保持不變）。
▲圖3 (R)-Cat1催化雙烷基酮不對稱氫化
作者進一步將反應擴展至環狀酮氫化，發現催化劑(R)-Cat1同樣具有優秀的催化活性和對映選擇性（圖4）。他們使用0.1%催化劑對哌啶-3-酮進行了克級規模的氫化實驗，以高收率和對映選擇性得到手性哌啶-3-醇，該手性醇是生產新型抗癌藥Ibrutinib的重要原料（Ibrutinib在2019年的銷售額達到80億美元）。催化劑(R)-Cat1對於甾體酮的不對稱氫化也具有優秀的非對映選擇性。氫化產物甾體醇具有豐富的生物活性，被廣泛用於手性藥物研發。
▲圖4 (R)-Cat1催化環酮不對稱氫化
作者還研究了二酮化合物的不對稱氫化，發現催化劑(R)-Cat1不但具有很高的對映選擇性，並且能夠選擇性地氫化脂肪酮，而保留分子內的芳基酮，這是其它催化劑很難做到的（圖5）。
▲圖5 (R)-Cat1催化環酮不對稱氫化
作者對催化劑(R)-Cat1的單晶結構進行了分析和DFT計算研究，發現配體兩個磷原子上的取代基和剛性的螺環骨架在金屬銥中心周圍行成了一個非常擁擠的手性口袋（圖6）。當雙烷基酮底物（以甲基乙基酮為例）進入到這個手性口袋時，體積較小的甲基傾向於進入手性口袋較為擁擠的一端，反應通過過渡態TSR進行，得到R構型產物，這與實驗結果是一致的。
▲圖6 反應過渡態DFT計算研究
總結與展望
南開大學周其林課題組通過仿生催化劑設計理念，設計合成了一類全新的手性螺環膦-氮-膦三齒配體及其銥催化劑，實現了雙烷基酮的高對映選擇性不對稱催化氫化，解決了不對稱氫化領域的長期難題，也為解決雙烷基和雙芳基底物的其它不對稱反應提供了一個新的策略。
論文發表在Nature Catalysis上，南開大學博士生張豐華為文章第一作者 (文章題目：Enantioselective hydrogenation of dialkyl ketones；
文章連結：https://www.nature.com/articles/s41929-020-0474-5
周其林課題組主頁：https://zhou.nankai.edu.cn/index.htm
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