南科大張緒穆研究團隊CCS Chem. 新型氧雜螺環雙膦配體在不對稱...

2021-01-09 網易

　　導讀

　　南方科技大學張緒穆研究團隊開發了一類結構新穎獨特的氧雜螺環雙膦配體(O-SDP)。該配體在釕催化的α,β-不飽和羧酸的不對稱氫化中表現出優異的活性和對映選擇性(up to 99% yield, up to >99% ee)，可應用於重大藥物沙庫必曲和青蒿素的關鍵中間體的不對稱合成。

　　跳轉閱讀→

　　

　　新型手性配體的設計、合成與應用是不對稱催化領域永恆的課題，在過去的幾十年間各種各樣的手性配體被化學家合成出來。其中，手性螺環配體由於其結構的剛性和穩定性，在不對稱反應中表現出優異的活性和對映選擇性。1999年Birman小組合成了結構獨特的螺二氫茚骨架SPINOL，隨後周其林課題組開發了SPINOL的高效拆分方法，並基於螺二氫茚骨架合成了一系列手性螺環配體，使螺二氫茚結構發展成為優勢手性配體骨架，同時也使手性螺環配體在短短的數十年間，迅速發展成為手性配體家族中的重要成員(化學學報，2014, 72, 778-797)。與此同時，其它的螺環骨架也被周其林、丁奎嶺、張緒穆等課題組相繼開發出來。2004年張緒穆團隊合成了首個氧雜螺環二酚骨架並實現了它的高效拆分(Org. Lett.2004, 6, 3565)。在此基礎上，其課題組開發了一類結構新型的氧雜螺環二酚骨架O-SPINOL(J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 8064)。通過單晶結構的比對，作者發現O-SPINOL與其它螺環二酚相比，兩個酚氧原子之間的間距較大(4.822 )，因此設想基於O-SPINOL骨架的雙膦配體會具有較大的螯合角，以期提高惕格酸不對稱氫化的對映選擇性。(圖一)。

　　

　　圖一

　　受此啟發，張緒穆課題組以手性氧雜螺環二酚O-SPINOL為起始原料，高效地合成得到了一系列氧雜螺環雙膦配體O-SDP，並培養了該配體與金屬鈀的絡合物的單晶(圖二)，通過結構分析，作者發現O-SDP的螯合角為99.2o，比一般的雙膦配體BINAP (92.7o)、SDP (96.0o)、SFDP (96.7o)等略大。

　　

　　圖二

　　通過實驗證實，O-SDP在惕格酸和甲基肉桂酸的不對稱氫化中均能夠獲得>99%的對映選擇性(圖三)。在甲基肉桂酸的不對稱氫化中，雙膦配體的螯合角和產物的對映選擇性沒有明顯的相關性。

　　

　　圖三

　　作者對於該配體在心衰藥物LCZ696生產中的應用進行了進一步研究。LCZ696是纈沙坦和沙庫必曲的組合藥物（圖四），2015年獲FDA批准上市，目前已在國內獲得該藥的臨床批件（諾華製藥）。沙庫必曲合成中的關鍵步驟是中間體的不對稱氫化（圖五），常用的手性配體例如BINAP、SDP、SegPhos等在該反應中的選擇性都表現不佳。經過對幾百個配體的篩選，目前僅有MandyPhos可應用於沙庫必曲中間體的不對稱氫化(Hook, D.; Wietfeld, B.; Lotz, M. WO2008031567A1,2008)。作者將O-SDP應用於該反應中的不對稱氫化，實驗證實，O-SDP(Ar = Ph)配體較目前MandyPhos配體性能進一步提高(圖五)，在該反應中表現出優異的活性和選擇性(91% yield, >99/1 dr, 30000 ton)。此外，O-SDP也可以應用於在青蒿素中間體二氫青蒿酸的不對稱合成中(圖六)。

　　

　　圖四

　　

　　圖五

　　圖六

　　基於O-SDP配體在合成重磅藥物如沙庫必曲、青蒿素、帕羅西汀以及其他生物活性化合物中展現出的巨大潛力， O-SDP的獨特結構及與性質的關係將被進一步研究。此項研究得到了深圳市科技創新委員會、廣東省重點實驗室、國家自然科學基金、以及南方科技大學啟動經費的資助。該工作以research article的形式發表在CCS Chemistry上，該論文的共同第一作者為南方科技大學研究助理教授陳根強和碩士研究生黃佳明，研究助理教授陳根強和講席教授張緒穆為論文的通訊作者。

　　Highly Enantioselective Hydrogenation of tetra- and tri-Substituted α,β-Unsaturated Carboxylic Acids with oxa-Spiro Diphosphine Ligands

　　Gen-Qiang Chen *, Jia-Ming Huang, Bi-Jin Lin , Chuan Shi , Ling-Yu Zhao , Bao-De Ma, Xiao-Bing Ding , Qin Yin & Xumu Zhang*

　　Citation：CCS Chem. 2020, 2, 468–477

　　https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.020.202000176

特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺「網易號」用戶上傳並發布，本平臺僅提供信息存儲服務。

Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.

相關焦點

  • 南開大學周其林院士Nature Catalysis：雙烷基酮不對稱催化氫化
    酮不對稱催化氫化是合成手性醇分子單一對映體的最直接方法，然而雙烷基酮的不對稱催化氫化一直缺少高效手性催化劑，成為一個長期的難題。周其林課題組通過設計新型手性螺環催化劑，攻克了這一難題。在不對稱催化中，獲得優異對映選擇性的關鍵在於手性催化劑。對於芳基烷基酮的不對稱氫化，很多手性催化劑都表現出高活性和高對映選擇性。
  • Angew.上海有機所在矽中心螺環不對稱合成及應用方面取得進展
    新催化體系建立的關鍵之一是手性配體的發展和設計，利用發展的配體可以實現過渡金屬催化劑穩定性、催化效率和立體選擇性的調控。設計合成新穎的手性骨架由於可以從關鍵平臺分子出發，結合手性片段和雜原子手性等設計理念，衍生出不同類型的手性配體庫而受到化學家的廣泛關注。中國科學院上海有機化學研究所金屬有機化學國家重點實驗室王鵬課題組發展了一類合成手性矽中心螺環(螺二氫苯並噻咯) 骨架的方法。
  • 上海有機所手性烯烴配體研究取得新進展
    手性雙烯配體用於不對稱催化反應中手性烯烴配體是近幾年來出現的一類新型手性配體。與傳統的雜原子手性配體不同，手性烯烴配體通過烯烴的雙鍵與過渡金屬絡合，並通過烯烴配體的手性來誘導反應產物的手性。在某些不對稱反應中，手性烯烴配體表現出了比傳統配體更高的反應活性和選擇性，因此引起了人們的關注。
  • 上海有機所手性烯烴配體研究取得新進展(圖)
    手性雙烯配體用於不對稱催化反應中　　手性烯烴配體是近幾年來出現的一類新型手性配體。與傳統的雜原子手性配體不同，手性烯烴配體通過烯烴的雙鍵與過渡金屬絡合，並通過烯烴配體的手性來誘導反應產物的手性。在某些不對稱反應中，手性烯烴配體表現出了比傳統配體更高的反應活性和選擇性，因此引起了人們的關注。　　中國科學院上海有機化學研究所天然產物有機合成化學重點實驗室研究人員成功地合成一類基於雙環[3,3,0]辛二烯骨架的手性二烯配體，首次將並環結構引入配體設計中，並以簡單的脂酶拆分作為獲得手性烯烴配體的關鍵合成步驟。
  • CCS Chemistry | 南開大學周其林&肖力軍:綠色、高效鎳催化不對稱...
    南開大學周其林院士課題組使用本組發展的手性螺環胺基膦配體SpiroAP成功實現了鎳催化芳基硼酸對芳基烯烴和1,3-共軛二烯的不對稱氫芳化反應，為手性1,1-二芳基烷烴和手性烯丙基化合物的合成提供了新的方法。
  • 南科大李闖創團隊在國際知名化學期刊《美國化學會志》發表論文
    近日，我校化學系教授李闖創團隊在國際知名化學期刊《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society，JACS）發表論文，報導了具有重要生理活性的複雜甾體天然產物Bufospirostenin A在國際上的首次不對稱全合成。
  • 不對稱氫化實現手性N,O-縮醛的合成新策略
    正是因為如此，對於新型反應模式的探索往往被忽略掉；例如，不對稱氫化反應很少應用於構建沒有β-H原子的手性碳中心。然而在理論上，可以通過金屬氫轉移到sp2-碳正離子中間體的方式來構建手性sp3-碳原子，從而實現不飽和正離子的還原（圖1b）。
  • 上海有機所在催化不對稱共軛膦氫化研究中取得進展
    然而，α,β-不飽和醯胺的底物局限於活化的醯胺，普通α,β-不飽和醯胺由於其較低的親電性，在不對稱催化中應用較少。醯胺基團是藥物分子和天然產物中常見的結構片段，因此，開發基於普通α,β-不飽和醯胺的催化不對稱加成反應具有重要意義。中國科學院上海有機化學研究所天然產物有機合成化學重點實驗室研究員殷亮課題組致力於研究銅催化的不對稱反應。
  • 通過給氫鍵配體實現鈀-氧雜烯丙基的手性逆電子需求(3+2)環加成反應
    通過給氫鍵配體實現鈀-氧雜烯丙基的手性逆電子需求(3+2)環加成反應 作者：小柯機器人 發布時間：2021/1/12 16:53:55 近日，南開大學的資偉偉課題組通過給氫鍵配體實現了鈀-氧雜烯丙基的手性逆電子需求
  • 歷時20年,發現手性螺環催化劑,將手性分子的合成效率提至新高度...
    2020年1月10日，中國科學院院士、南開大學教授周其林因為《高效手性螺環催化劑的發現》榮獲2019年度國家自然科學獎一等獎。該項研究提出的增加配體骨架剛性提高手性催化劑效率的設計思想，對於發展新型手性催化劑具有指導意義。鮮有人知的是，這項研究，周其林帶領他的團隊，整整攻克了20年。究竟是怎樣一種熱愛，能夠潛心20年，專攻一件事？
  • 川大馮小明院士課組成功實現了手性吡咯啉氧化吲哚螺環骨架的構建
    在眾多方法之中，利用C3位含氮氧化吲哚衍生物參與的不對稱[3+2]環加成反應無疑是構建吡咯啉氧化吲哚螺環骨架的最為常用和有效的方法。儘管，氧化吲哚衍生的亞甲胺葉立德和缺電子烯烴之間的不對稱1,3-偶極環加成反應（Scheme 1b，path a），以及3-氧化吲哚亞胺作為氮源參與的不對稱1,3-偶極環加成反應（Scheme 1b，path b）均在該類骨架的構建中取得了一定程度的進展，但仍有望發展更多的更新的不對稱方法來構建吡咯啉氧化吲哚手性螺環骨架。
  • ACS Catal.鈀催化下烯基芳烴的不對稱氫氟化
    化學加網V5套餐企業特別推廣導讀近期，中國科學院成都生物研究所廖建課題組與中南民族大學雷新響課題組團隊以Selectfluor作為氟源和氧化劑、三正己基矽烷作為氫源、(R)-SOP配體為手性源以及三芳基膦作為次要配體實現了鈀催化下烯基芳烴的不對稱氫氟化（Scheme 1，iv），
  • CCS Chemistry | 夏海平團隊「碳龍化學」取得新進展,新型[3+1]環...
    圖1另一方面，多齒配合物由於其特殊的結構和性質被廣泛的研究。多齒配合物通常為雙齒或者三齒配合物，並且配位原子多為雜原子（例如氮、氧、磷和硫）。廈門大學夏海平團隊開發了一系列獨特的「碳龍絡合物」，其特點是一條平面共軛碳鏈（碳數 ⊃3; 7）通過至少三個碳-金屬σ鍵螯合一個過渡金屬。基於在此方面的研究，該課題組組利用氮雜金屬雜環丙烯並金屬雜戊搭烯與末端炔烴反應，首次實現了不飽和三元環與炔烴的[3+1]環加成反應，這一方法可以高效地實現一系列新型平面五齒碳龍配合物的構築。
  • ...Chemistry | 南開大學周其林&肖力軍:綠色、高效鎳催化不對稱氫...
    南開大學周其林院士課題組使用本組發展的手性螺環胺基膦配體SpiroAP成功實現了鎳催化芳基硼酸對芳基烯烴和1,3-共軛二烯的不對稱氫芳化反應，為手性1,1-二芳基烷烴和手性烯丙基化合物的合成提供了新的方法。
  • ...捐贈南科大教育基金並聘任張緒穆教授掌舵南科樂土精準醫學研究院
    儀式上南科大理學院副院長張緒穆教授受聘擔任深圳市南科大樂土精準醫學研究院院長，劉如銀董事長向張緒穆教授頒發了聘書。此次活動樂土還與張緒穆教授成立了課題項目組，通過整合雙方資源，共同開展手性藥物和其他創新藥物的研發。與此同時，為了更好地保證研發進度，樂土還向南科大教育基金會捐贈3000萬元，用以定向支持張教授研發團隊所在的南科大樂土醫藥聯合實驗室建設。
  • 樂土捐贈南科大教育基金並聘任張緒穆教授掌舵南科樂土精準醫學...
    儀式上南科大理學院副院長張緒穆教授受聘擔任深圳市南科大樂土精準醫學研究院院長，劉如銀董事長向張緒穆教授頒發了聘書。此次活動樂土還與張緒穆教授成立了課題項目組，通過整合雙方資源，共同開展手性藥物和其他創新藥物的研發。與此同時，為了更好地保證研發進度，樂土還向南科大教育基金會捐贈3000萬元，用以定向支持張教授研發團隊所在的南科大樂土醫藥聯合實驗室建設。
  • 銥催化不對稱烯丙基去芳構化反應研究獲進展
    金屬銥催化的吲哚不對稱烯丙基去芳構化反應 螺環或多環骨架廣泛存在於天然產物、藥物及具有生物活性的化合物當中，他們的合成也理所當然地受到化學研究工作者的極大關注。芳香化合物不對稱去芳構化反應可以為這些在合成中極具挑戰性的螺環或多環化合物提供方便、高效的合成方法。芳香化合物是化學化工領域最為廣泛應用和價廉易得的合成原料，但因其芳香性而難以實現高選擇性的去芳構化反應。由於通常需要劇烈的反應條件，難以實現不對稱催化，到目前為止，催化的直接不對稱去芳構化反應還非常有限。
  • 【獨家】南方科技大學張緒穆:疫情對原料藥工藝研究和生產的影響
    張緒穆認為，中國要想成為製藥大強國，必須要抓住藥物綠色合成這個關鍵環節。　　『不對稱催化是手性化學的未來』　　隨後，張緒穆介紹了世界製藥體系的金字塔型體系。一般來講，特別研發出一個專利藥要花百億人民幣，一般是26億美金才能做出一個完整的世界型專利的新藥。
  • 南開大學資偉偉課題組研究新進展
    資偉偉課題組JACS:基於雙功能氫鍵膦配體的氧烯丙基鈀反電子需求不對稱(3+2)環加成氧烯丙基正離子（Oxyallyl cations）是一類同時含有帶正電荷的烯丙基部分和帶負電荷的氧原子活性中間體，文獻報導其具有很強的親電性。