川大馮小明院士課組成功實現了手性吡咯啉氧化吲哚螺環骨架的構建

2020-11-17 CBG資訊

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吡咯吲哚螺環衍生物作為一類重要的氮雜螺環化合物，廣泛存在於多種天然產物和藥物中，並以其獨特的結構特點展現出了良好的生物活性，例如：HIV-1抑制劑、AGEs抑制劑和靶向Brr2的抑制劑（Scheme 1a）。因此，該骨架的不對稱構建引起了人們極大的興趣。在眾多方法之中，利用C3位含氮氧化吲哚衍生物參與的不對稱[3+2]環加成反應無疑是構建吡咯啉氧化吲哚螺環骨架的最為常用和有效的方法。儘管，氧化吲哚衍生的亞甲胺葉立德和缺電子烯烴之間的不對稱1,3-偶極環加成反應（Scheme 1b，path a），以及3-氧化吲哚亞胺作為氮源參與的不對稱1,3-偶極環加成反應（Scheme 1b，path b）均在該類骨架的構建中取得了一定程度的進展，但仍有望發展更多的更新的不對稱方法來構建吡咯啉氧化吲哚手性螺環骨架。


（圖片來源：Chem. Sci.）


乙烯基疊氮化物由於其烯烴和疊氮基共軛的獨特結構，常作為合成砌塊用於含氮雜環骨架的構建，但其參與的催化不對稱反應則研究較少。2017年，Meggers等人報導了一例以手性銠配合物為催化劑，在可見光催化下，乙烯基疊氮化物與α,β-不飽和醯基吡唑的不對稱[3+2]環加成反應，以中等到優秀的收率得到了一系列光學純的1-吡咯啉衍生物（Scheme 2a，Nat. Commun., 2017, 8, 2245）。早在2016年，Chiba課題組利用這一策略實現了外消旋的3,2』-吡咯啉氧化吲哚螺環化合物的合成，雖然在當量的BF3·Et2O存在下，反應可以獲得較高的收率和dr值。但當使用10 mol%的TiCl4作為催化劑時，部分底物的擴展性較差（Scheme 2b，left，Chem. Commun., 2016, 52, 2473）。2019年，萬伯順課題組使用乙烯基疊氮化物和重氮氧吲哚作為底物，通過RhII催化的[1+1+3]環化反應構建了類似的外消旋骨架（Chin. J. Catal., 2019, 40, 177），但反應溫度較高。


近日，四川大學化學院馮小明院士、曹偉地特聘副研究員課題組從乙烯基疊氮化物與烯基氧化吲哚出發，在手性N,N』-雙氧NiII絡合物的催化下，通過共軛加成/Schmidt重排串聯反應，成功實現了手性吡咯啉氧化吲哚螺環骨架的構建，在溫和的反應條件下，以優良的收率（up to 98% yield）和優秀的立體選擇性（up to 98% ee, 19:1 dr）得到了一系列吡咯啉氧化吲哚螺環衍生物（Scheme 2b，right）。相關成果以 「Catalytic asymmetric synthesis of 3,2'-pyrrolinyl spirooxindoles via conjugate addition/Schmidt-type rearrangement of vinyl azides and (E)-alkenyloxindoles」 為題發表於Chemical Science上（Chem. Sci., 2020, 11, 11492）,論文第一作者為四川大學研究生鍾梓維。


（圖片來源：Chem. Sci.）


基於作者課題組長期以來對於N,N』-雙氧配體的研究，他們選取了一系列配體，以(E)-烯基氧化吲哚1a和乙烯基疊氮化物2a作為模型底物，對該形式[3+2]成環反應的條件進行了篩選（Table 1）。研究發現，當把2a加至2當量，使用10 mol%的L3-PiEt2/Ni(BF4)2·6H2O（1:1）金屬絡合物作為催化劑，二氯甲烷作溶劑，於30 °C下反應24 h，反應能以95% 的分離收率、>19:1的dr值和92%的ee值得到目標產物3aa，為最優反應條件。


（圖片來源：Chem. Sci.）


在最優條件下，作者對底物的適用範圍進行了考察。研究發現，反應對不同取代的烯基氧化吲哚（Table 2）和乙烯基疊氮化物（Table 3）均表現出了良好普適性。


（圖片來源：Chem. Sci.）


為進一步擴寬底物的適用範圍，作者又將手性金屬絡合物更換為Mg(NTf2)2/L3-PiMe3，在四氫呋喃中實現了苄叉丙二酸酯與乙烯基疊氮化物2a的共軛加成/Schmidt重排串聯成環反應，以同樣良好的收率和優秀的對映選擇性分離得到目標化合物（Scheme 3）。


（圖片來源：Chem. Sci.）


隨後的克級反應進一步證明了該方法的實用性，當作者使用3.0 mmol 1a與6.0 mmol 2a反應時，結果仍然能夠得到較好的保持（Scheme 4a）。同時，作者還通過脫保護、還原等過程對產物3ai進行了進一步的轉化，反應不僅具有較高的轉化效率，同時ee值也得到了很好的保持（Scheme 4b）。


（圖片來源：Chem. Sci.）


為了深入探索反應的可能機理，作者又進行了一系列的控制實驗。考慮到乙烯基疊氮化物2a通過加熱生成的苯基-2H-吖丙因8可能作為1,3-偶極前體參與反應，作者在標準條件下測試了該化合物與1a反應，並基於實驗結果排除了這一過程（Scheme 5a）。同時，當把(E)-烯基氧化吲哚上的保護基更換為苄基時，反應僅獲得19%的收率和27%的ee值（Scheme 5b），這一結果說明，在目前的催化體系中，氮上的保護基可能通過充當配體，進而在反應活性和對映體選擇性的提升方面起到了重要的作用。


（圖片來源：Chem. Sci.）


基於控制實驗結果、產物3ja以及L3-PiEt2/Ni(BF4)2·6H2O配合物的X-射線單晶衍射結構，作者提出了可能的反應機理（Scheme 6）。首先，(E)-烯基氧化吲哚1j上的羰基通過與L3-PiEt2/Ni(BF4)2·6H2O配合物的雙齒配位被活化。乙烯基疊氮化物從其醯胺β位的Re面進攻1j，隨後被進攻得到手性疊氮環丁烷（int-II），並且作者通過高解析度質譜對該關鍵中間體進行了監測。在之後的Schmidt重排中，吲哚3位的碳以反式共平面的方式遷移至氮原子上，同時放出氮氣形成int-III，在這一過程中其C3的構型保持不變。最後，int-III通過電子共振完成亞胺化，得到了目標產物 (3S,3』R)-3ja。


（圖片來源：Chem. Sci.）

總結：在該工作中，馮小明院士課題組通過乙烯基疊氮化物和(E)-烯基氧化吲哚的共軛加成/Schmidt重排，成功地開發了一種Lewis酸催化不對稱合成3,2』-吡咯啉氧化吲哚螺環化合物的方法。通過手性L3-PiEt2/Ni(BF4)2·6H2O絡合物的催化，該反應得以順利進行，並以高收率（up to 98% yield）和優秀的立體選擇性（up to 98% ee, 19:1 dr）得到了多種手性吡咯啉螺環衍生物，為以乙烯基疊氮化物為氮源合成手性含氮雜環化合物提供了一種新的方法。並基於控制實驗及單晶數據，為反應過程和手性誘導的作用原理提出了合理的解釋。同時，該課題組對乙烯基疊氮化合物催化不對稱合成氮雜螺環化合物的擴展研究仍在進一步進行中。

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