【有機】外消旋軸手性3-烯基吲哚酮類衍生物的高度區域、非對映和對映選擇性去消旋化

2021-01-21 X-MOL資訊

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通過手性催化劑高效構建多手性化合物是當今有機化學的一個研究熱點。由於在構建多手性化合物的過程中，隨著手性中心的增加，相應的立體異構體也會成倍增加，如果化合物中存在烯烴官能團，也會增加立體選擇性的難度。特別是對於一步簡單反應構建多手性中心化合物的反應，難度更大。在Jørgensen的兩例報導中，採用了手性脯氨醇類衍生物作為小分子催化劑實現了4-取代環己烯衍生物的動態動力學拆分。但是在該報導中，立體選擇性高度依賴於4位取代基的大小。因此，發展一種高效催化劑實現軸手性化合物的動態動力學拆分反應具有重要意義。


四川大學馮小明教授、林麗麗教授團隊根據課題組特色催化劑體系設計併合成了具有軸手性的底物(±)-2a，將其運用與直接插烯Michael反應當中，並成功實現了一步簡單Michael反應構建多個手性中心，同時非常好的控制了烯烴的順反選擇性。


作者以查爾酮1a和(±)-2a為起始原料，DMAP為鹼，3 Å分子篩作為添加劑，在L-PiPr2/Sc(OTf)3的催化下能夠以59%的收率和中等的立體選擇性得到目標產物(Z)-3aa。為了進一步提高反應的立體選擇性，系統地考察了手性雙氮氧配體和不同的鹼，最終建立了最優的反應條件：L-PiPh/Sc(OTf)3作為手性催化劑，DABCO為鹼，3 Å分子篩作為添加劑，能夠以92%的收率和98/2的非對映選擇性，95% ee 的對映選擇性得到產物(Z)-3aa （Table 1）。


Table 1. Optimization of the reaction conditionsα


在最優的條件下，作者考察了查爾酮類底物的普適性，都能夠得到很好的結果。同時，作者也對反應進行了克級規模放大，結果能夠得到保持（Table 2）。緊接著，在最優條件下對3-烯基吲哚酮類衍生物進行了普適性的考察，均能夠得到非常好的結果，立體選擇性完全不受對位取代基大小的限制（Table 3）。


Table 2. Substrate scope about substituted chalcones 1α


Table 3. Substrate scope about substituted racemic 3-(4-alkylcyclohexylidene)indolin-2-ones 2α


為了揭示反應歷程，研究者首先進行了控制實驗。實驗表明在催化條件下，軸手性化合物(±)-2a經歷了動態動力學過程，同時底物1a和2a之間的π-π相互作用對反應影響顯著（Scheme 1）。根據已有的報導，1a和2a都能夠很好的與L-PiPh/Sc(OTf)3作用，為了揭示催化劑活化了哪一個底物，作者在HRMS實驗中只檢測到了[L-PiPh+Sc3++2a-H+]2+的分子離子峰，當加入鹼以後該分子離子峰明顯增強，同時還檢測到了[DABCO+H+]+的分子離子峰。從而說明了L-PiPh/Sc(OTf)3和DABCO能夠促進2a的烯醇化以及中間體[L-PiPh+Sc3++2a-H+]2+的存在。基於以上控制實驗和HRMS實驗，以及通過構象分析提出了該反應可能的機理（Scheme 2）。首先，消旋的軸手性化合物2在手性催化劑和鹼的共同作用下得到烯醇式中間體（s-trans-(S)、s-cis-(R)、s-trans-(R)、s-cis-(S)），並且能夠通過單鍵旋轉相互轉化，從而實現消旋化合物2的動態動力學拆分。由於底物與底物，底物與催化劑之間的位阻作用，結合產物單晶的絕對構型，推斷出反應按照過渡態TS-IV進行，得到目標產物。

Scheme 1. Control experiments


Scheme 2. X-ray structure of compound 3da and the proposed mechanism。


作者通過軸手性化合物的設計與合成，在手性催化劑的作用下成功實現了一步簡單Michael反應構建多手性中心化合物。同時，通過控制實驗和HRMS實驗證實了該反應是一個動態動力學拆分過程。這一研究結果近期發表在Chemical Communications 上，文章的第一作者是四川大學的博士研究生梅紅江。


該論文作者為：Hongjiang Mei, Lili Lin, Lifeng Wang, Li Dai, Xiaohua Liu, Xiaoming Feng

原文（掃描或長按二維碼，識別後直達原文頁面）：

Highly regio-, diastereo- and enantioselective deracemization of axially chiral 3-alkylideneoxindoles

Chem. Commun., 2017, 53, 8763-8766, DOI: 10.1039/C7CC05164F


導師介紹

馮小明

http://www.x-mol.com/university/faculty/12766

林麗麗

http://www.x-mol.com/university/faculty/12812



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