川師大曹鵬：烯基疊氮參與的不對稱烯丙基烷基化反應

▲第一作者：韓敏和楊敏；通訊作者：曹鵬
通訊單位：四川師範大學

論文DOI：10.1021/jacs.0c01766

全文速覽

本文報導了金屬銥催化烯丙基碳酸酯和乙烯基疊氮的不對稱偶聯反應，用於構建β-手性羰基化合物的方法。該方法使用乙烯基疊氮作為乙醯胺和乙腈的替代物，以優異的對映選擇性得到了γ，δ不飽和β取代的醯胺和腈化合物。產物能夠轉化為氮雜環和含氮藥物分子，證明了該方法具有較高的實用價值。

背景介紹

醯胺和腈作為重要的化工原料，廣泛應用於有機合成，生物醫學和材料科學中。由於其烯醇碳負離子具有「硬」的親核性，乙醯胺和乙腈很難用於催化不對稱反應。尤其是乙腈參與的高對映選擇性的碳碳鍵偶聯反應仍未報導。

過渡金屬催化的不對稱烯丙基烷基化（AAA）反應是一種有效的合成手性化合物的方法。Ir催化的羰基化合物的不對稱烯丙基化反應是構建碳手性中心的最重要方法之一。丙二酸酯、丙二腈等羰基衍生物由於易形成穩定的碳負離子，可以直接參與AAA反應。但是，α-C-H酸性較弱的單羰基化合物所形成的烯醇負離子很不穩定，很難選擇性與烯丙基親電試劑反應。（圖 1a）目前，尋找穩定的烯醇替代物是解決方案之一。例如，加州大學的Hartwig教授將烯醇矽醚作為親核試劑實現了酮和酯的AAA反應；上海有機所的遊書力研究員成功實現酮酸酯的脫羧AAA反應；蘇黎世聯邦理工大學的Carreira教授最近將乙烯基縮醛和縮醛亞胺作為親核試劑分別實現了乙酸酯和乙醯胺的AAA反應。(圖 1b)

▲圖 1.

研究出發點

烯基疊氮化合物是一類常用的氮雜偶極子，用於構建雜環類化合物。最近，化學家們發現烯基疊氮能夠用作碳親核試劑，構建b-取代的醯胺和腈化合物。我們設想以乙烯基疊氮作為乙醯胺烯醇化物和乙腈碳負離子的替代物，利用路易斯酸和手性金屬銥的協同催化作用來實現乙腈和乙醯胺的AAA反應。（圖 2）

▲圖 2

圖文解析

我們採用Ｃａｒｒｅｉｒａ發展的手性銥催化體系，很快確定最佳條件，隨後考察了烯丙基碳酸酯和烯基疊氮的底物範圍（表 1）。烯丙基底物上芳基的位置和電性對產率和對映選擇性幾乎沒有影響。該反應也適用於稠環（α-或β-萘基）和雜芳基（3-噻吩基或3-吲哚基）取代底物。對於烯基疊氮來說，烷基，芳基，烷氧基，滷代，羰基，硝基，酯，CF3和氰基均耐受，但鄰位取代的芳基不耐受，α-烷基或烯基取代的乙烯基疊氮化物未反應。

▲表１

當使用化合物4作為親核試劑，可高效合成一系列γ，δ不飽和β取代的腈化合物。如表２所示，烯丙基底物芳基單元上可耐受烷基，炔基，芳基，滷代，羰基，酯基均耐受。同時，稠環（α-或β-萘基）和雜芳環（3-噻吩基或3-吲哚基）取代的烯丙基碳酸酯也可反應。儘管烷氧芳基取代的烯丙基碳酸酯不穩定且無法反應，相應的烯丙基醇可參與反應。

▲表 2

此外，這種催化方法已成功用於製備治療重度抑鬱症的GluN2B抑制劑BMS-986169。（圖 3）使用烯丙醇６作為親電試劑，InCl3作為路易斯酸的條件下進行反應，可得到對映體純的烯丙基腈７。使用LiAlH4還原，並用Boc-進行保護，可以80%的收率得到高烯丙基胺８。再通過不對稱Sharpless雙羥化反應和伯羥基的選擇性磺醯化反應，可以中等非對映選擇性得到９a和９a&39;）。這些結果表明，α位為芳基取代的烯基疊氮與烯丙基碳酸叔丁酯進行偶聯反應時，通過施密特重排/醇解途徑獲得醯胺。

▲圖 4.

總的來說，我們在過渡金屬催化的不對稱偶聯反應中，首次使用烯基疊氮作為乙醯胺烯酸酯和乙腈碳負離子的替代物，高對映選擇性地構建β取代的醯胺和腈。產物能夠轉化為手性吡咯烷和哌啶（BMS-986169的關鍵中間體）等重要的雜環化合物。

課題組介紹

曹鵬課題組成立於2017年，現有講師、副教授和研究生15餘人。課題組主要從事藥物導向的合成方法學研究，已在Angew. Chem.、Chem. Sci.、OL、ACS Cata.等雜誌上發表論文十餘篇。更多信息請關注課題組網頁：https://www.x-mol.com/groups/sicnu-chem613。