不對稱烯丙基的Tsuji-Trost取代反應（一）
在之前，我詳細的介紹了不對稱羰基化合物及其衍生物的烯丙基化反應及其一些應用，而Tsuji-Trost烯丙基取代反應是合成中用於烯丙基化合物衍生化的重要方法之一。Tsuji-Trost反應是烯丙基化學的重要代表，自從其被發現以來已開發出多種可用於反應的過渡金屬和親核試劑。其中，親核試劑的取代可以發生在端位碳和取代基近端上，但是在多數情況下是以端位碳發生反應。從機理上看反應的結果和反應中間體σ-/π-烯丙基金屬配合物之間的平衡和性質有關。
1.反應機理
這個過程和Wacker氧化的原理相似，過渡金屬和烯丙基共軛體系配合使其親電性增加而可以被親核試劑進攻。反應從低價金屬和雙鍵的氧化加成開始，形成一個烯丙基配合物，得到高價太過渡金屬。根據配體和烯丙基的離去基團的不同，或配合物自身的性質，配合物中金屬中心可以是電中性的，也可以陽離子。多數情況下，反應的親核試劑是較軟的碳負離子，且常常在位阻更小的端位碳碳上進行取代，生成的雙鍵-金屬配合物又發生解離得到產物並且使得催化劑重生。
反應中親核試劑的取代步驟一般（但不絕對是）是不可逆的，同時也有一些親核取代後的中間體發生異構化的例子。反應的整個過程都與金屬種類和配體高度相關，並且反應也可以被添加劑影響。
2. 立體化學
從底物的立體化學上來看，有以下幾種情況：
(1) 內消旋化合物作為底物時，產物的手性是在氧化和原步驟引入的。例如：
(2) 對於1，3-位置的取代基是相同的烯丙基化合物，如果金屬配合物沒有手性，那麼反應中間體的烯丙基化合物沒有手性，且親核試劑進攻沒有面選擇性；反之如果金屬配體由手性則可以產生反應的面選擇性。
(3) 1，1-位置取代基是相同的化合物和外消旋烯丙基化合物在Tsuji-Trost反應中是潛手性中心。對於潛手性化合物，反應的立體化學選擇性發生在親核試劑的取代步驟：
(4) 對於反應中使用潛手性的親核試劑，如果金屬配體中是非手性配體，那麼反應的立體選擇性則不會很好：
(5) 如若在金屬配合物中使用配體使得烯丙基金屬配合物不能發生構型翻轉，那麼產物的對映異構體比例則不會有變化。因此在此類反應在可以進行動力學拆分反應。
親核試劑進攻的區域選擇性和反應中的金屬有很大的關係，以Pd為例，一般有以下幾個影響因素：
(1) 烯丙基上的位阻因素和電子密度。親核試劑更加傾向於進攻烯丙基上位阻更小的碳原子。但是位阻因素的影響不如電子密度的影響大。例如1-甲基和1，1-二甲基的烯丙基配合物使得親核試劑的進攻傾向於發生在取代基近端碳原子上。
(2) 共軛取代基的影響。對於烯丙基上有例如苯基，羰基，氰基等取代基的底物，親核試劑傾向於發生在端位，這樣得到的配合物的穩定性更好。
(3) σ-吸電基團，例如CH2OR, CF3, 傾向於端位進攻。
(4) 在其他條件相同的情況下，RO–親核試劑傾向於取代基近端進攻，RO–和SiMe3傾向於端位進攻。
(5) 配體的性質會影響過渡金屬上的電子密度，因此影響親核試劑的進攻位置[9]。
(6) 烯丙基上取代基和配體都會和親核試劑發生相互作用，例如氫鍵作用。
值得注意的是，這些經驗總結是基於動力學控制的反應的。熱力學控制的反應不一定遵循以上的大規律。
4. 烯丙基配合物的異構化
烯丙基配合物的異構化可能有以下幾種情況：
（1）取代基的syn-/anti-異構化
烯丙基金屬配合物中間體是反應的關鍵所在，在配合物的異構化中，四種結構常常處在動態的平衡之中。烯丙基的構型一般以其上取代基與2-位的氫的相對位置而確定：
syn-和anti-取代基可以快速發生異構化而調換位置，即配合物A和D 可以通過π-σ-π過程進行異構化，這也是最重要的異構化步驟；σ-配合物B和C之間又可以發生構象的轉變成，這也就是為什麼在第(3)類反應中即使底物不相同但是得到的產物是相同的原因。其中，A和D之間是否可以進行直接轉化還存有爭議。
（2）烯丙基的表觀旋轉效應
目前尚未有證據表明烯丙基可以圍繞烯丙基配體-Pd的連線作為軸旋轉，但是目前提出了一個這種的說法，依舊經過π-σ-π過程，但是這個過程中不會發生syn-/anti-取代基的異構化，而是發生C-M鍵的旋轉：
這個過程烯丙基取代基高度相關，普遍認為如果烯丙基取代基是強供電基團，配體是弱供電基團或吸電基團，那麼對trans-PdLR2到cis– PdLR2是有利的。以下就是一個烯丙基旋轉的例子[1]：
在相同的反應條件下， endo-配合物被親核試劑進攻的速率至少要比exo-配合物的反應快50倍，但是exo-/endo-配合物的比例和溶劑組成高度相關。
（3）烯丙基表觀交換和假旋轉
在反應體系中加入Cl–可以加速烯丙基的表觀旋轉現象，因此使用烯丙基氯化鈀二聚體是一個很好的選擇[2,3]。Åkermark和Vitagliano提出了烯丙基假旋轉理論[4]：
（4）配體解離導致的異構化
最後一種可能的異構化過程是配體解離-重配合的機理：
在這個過程中，金屬上的一個配體會發生解離，此時另外一個類體發生構型翻轉，最後解離的配體重新與過渡金屬配合而完成金屬構型的異構化過程。此類過程在雙齒氮配體之中較為常見，例如2，2』-聯嘧啶和TMEDA作為配體時聚會發生此過程（反應過程由EXSY譜圖檢測到）[5,6]：
但是仍有爭議的是這個過程是否是氯離子誘導的解離-重組過程。左邊配合物的氯原子在eq.鍵上，右邊配合物溴原子在ax.鍵上，導致這兩個滷素原子在不同位置的因素不完全的是電子因素，也可能有一部分原因是因為位阻因素[7,8]。
[1]Tetrahedron Lett., 35, 10, 1523 – 1526. DOI: 10.1016/S0040-4039(00)76748-7
[2] Chem. Eur. J. 1995, 1, 12. 10.1002/chem.19950010106
[3] J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8, 3613–3614. DOI: 10.1021/ja00087a063
[4] Organometallics 1993, 12, 12, 4940–4948. DOI: 10.1021/om00036a038
[5] J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8, 3631–3632. DOI: 10.1021/ja00087a072
[6] Organometallics 1991, 10, 6, 1800–1806. DOI: 1021/om00052a028
[7] Organometallics 1993, 12, 12, 4940–4948. DOI: 1021/om00036a038
[8] J. Chem. Soc. A. 1970, 206 . DOI: doi.org/10.1039/J19700000203
[9] Synthesis 2008(17): 2669-2679. DOI: 10.1055/s-2008-1067220
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