【有機】手性磷酸雙功能催化:基於α-烯基取代烯丙基硼酸酯的不對稱烯丙基化

2021-01-20 X-MOL資訊

大量天然產物及藥物活性分子中存在著手性高烯丙醇結構片段。這類手性高烯丙醇化合物一般可以通過對羰基的不對稱烯丙基加成反應來構建。和其他類型的烯丙基金屬試劑相比，烯丙基硼酸酯毒性低，對水氣及氧氣比較穩定，因此烯丙基硼酸酯在合成手性高烯丙醇類化合物中的應用越來越廣泛。帶有手性助劑基團的烯丙基硼酸酯和醛類化合物的不對稱烯丙基加成反應是一種合成手性高烯丙醇化合物的常用方法，但是這類反應的缺陷在於需要使用等當量的手性助劑。隨著現代手性Lewis酸和Brønsted酸的發展，目前可以通過使用催化量的手性Lewis酸或者Brønsted酸來實現非手性烯丙基硼酸酯和醛類化合物的不對稱烯丙基加成反應。合成手性高烯丙醇化合物的另一種策略是使用α-位有取代基的光學純烯丙基硼酸酯（1）和醛進行不對稱烯丙基化反應（圖1）。這類反應通過從原手性基團到目標手性基團進行手性轉移來實現對手性高烯丙醇的製備，所以烯丙基硼酸酯原料（1）的光學純度會直接決定產物高烯丙醇的光學純度。該策略的問題在於這類α-手性取代的烯丙基硼酸酯的高對映選擇性製備比較困難，而且當此類烯丙基硼酸酯α-位取代基是非極性基團的時候，反應的選擇性不佳。通過對反應的Zimmerman-Traxler過渡態分析可以看到，烯丙基硼酸酯（1）和醛的加成反應會產生一對非對映異構體2 和3。當R基團處於平伏鍵時（TS-1），反應將得到E-構型產物2；而當R基團處於直立鍵時（TS-2），反應會形成Z-構型產物3。在通常情況下，反應的非對映選擇性非常低。

美國奧本大學陳明教授課題組近期設計了一種α-烯基取代的烯丙基硼酸酯（5）來研究不對稱烯丙基化反應（圖2）。與傳統的α-手性取代的烯丙基硼酸酯相比，這種烯丙基硼酸酯（5）沒有手性，可以非常方便地由價格低廉的CH2Cl2、B(OMe)3、烯基格氏試劑和1,2-二醇進行製備。在手性Brønsted酸催化下，烯丙基硼酸酯5應該可以對醛進行加成反應，生成絕對構型受手性催化劑控制的高烯丙醇。問題的關鍵是能否通過單一的催化劑來同時實現對該類反應雙鍵構型的控制。

作者首先製備了非手性的烯丙基硼酸頻哪醇酯5a。以5a和苯甲醛為底物，在沒有催化劑存在的條件下進行烯丙基加成反應時，反應能夠以93%的總收率得到Z/E混合物（Z/E = 1:1）。當以手性磷酸(R)-A作為催化劑時，反應能夠以93% ee得到產物6a，但是產物的Z/E比例僅為2:1（圖3）。這個結果表明該反應的兩個過渡態TS-3和TS-4能量非常接近。

圖3. 手性磷酸催化的烯丙基硼酸頻哪醇酯5a和苯甲醛的反應因此，如何提高雙鍵的Z-選擇性在這個反應裡顯得尤為重要。作者在此前的工作中發現，烯丙基硼酸酯中的二醇片段對於烯丙基硼化反應活性以及對映選擇性影響很大。作者推測通過調整烯丙基硼酸酯的二醇結構，有可能會改善反應的Z/E選擇性。為了驗證這個猜想，作者合成了一系列帶有不同二醇結構的烯丙基硼酸酯，然後對苯甲醛的不對稱烯丙基硼化反應進行了比較（圖4）。作者選定手性磷酸(R)-A作為催化劑，當把二醇片段中的R基團從甲基改變為乙基、正丙基、環戊基以及環己基時，反應的Z/E比例都超過了12:1，其中以正丙基的效果最好（5c，Z/E > 30:1）。反應產物的光學純度也超過了90% ee。此外作者發現，在沒有催化劑存在的條件下，5a-h和苯甲醛反應的Z/E選擇性都在1:1左右。這表明產物的雙鍵Z-選擇性完全由手性磷酸催化劑(R)-A來控制而不是由烯丙基硼酸酯的底物自身來控制。

圖4. 手性磷酸催化的不對稱烯丙基加成反應底物篩選在獲得最佳反應條件後，作者考察了該反應的底物普適性（圖5）。該反應對於各類芳香醛、α,β-不飽和醛以及各種飽和脂肪醛均能夠以較好的收率，Z/E比例及對映選擇性得到目標產物。為了進一步探究反應的底物普適性，作者使用手性醛為底物進行了雙立體分化反應研究（圖6）。通過手性催化劑及手性醛的組合，反應可以得到9b、9c、10b、10c四個異構體（dr > 30:1, Z/E > 30:1）。此外，為了進一步理解該反應的對映選擇性和雙鍵Z-選擇性，加州大學洛杉磯分校的Kendall N. Houk教授進行了密度泛函理論計算。計算結果表明，在手性磷酸(R)-A催化條件下，5f的α-乙烯基在反應過渡態中傾向於直立鍵位置。如果α-位乙烯基在反應過渡態處於平伏鍵，將會與磷酸(R)-A催化劑骨架中的異丙基距離較近，從而產生位阻使得反應的過渡態能量升高。

圖5. 手性磷酸催化的不對稱烯丙基加成反應底物適用性


陳明教授課題組在這篇文章設計了一類α-烯基取代的烯丙基硼酸酯。通過對硼酸酯的二醇結構進行改造，手性磷酸催化的不對稱烯丙基加成反應可以生成高對映選擇性和Z-選擇性的手性高烯丙醇。通過DFT計算，作者闡述了反應的手性誘導和Z-選擇性的機理。與一般單一功能手性磷酸催化的不對稱烯丙基加成反應不同的是，手性磷酸在這個反應中同時起到了控制反應的手性誘導和Z-選擇性兩種功能。Chiral Phosphoric Acid Dual-Function Catalysis: Asymmetric Allylation with α-Vinyl Allylboron ReagentsShang Gao, Meng Duan, Kendall N. Houk, Ming ChenAngew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202000039


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