過渡金屬催化的不對稱烯丙基烷基化（AAA）反應代表了構建非外消旋化合物的強大而有吸引力的工具。羰基化合物的Ir催化的不對稱烯丙基化是最重要的生成立體中心的方法之一，特別是在羰基衍生物的β位 （Scheme 1a）。在Takeuchi和Helmchen的率先應用下，各種「軟」或穩定化的碳負離子（例如丙二酸酯，丙二腈，磺醯基乙酸酯和二碸）已被使用。然而，具有弱α-C-H酸度的簡單羰基化合物是具有挑戰性的親核試劑。難點歸因於形成的「硬」不穩定的烯醇化物，它們是相當基本的並且與烯丙基親電子試劑或加合物不相容。一個理想的解決方案是尋找合適的烯醇替代物（Scheme 1b）。作為開創性的工作，Hartwig通過使用甲矽烷基烯醇醚證明了酮，α，β-不飽和酮和脂肪族酯的高效烯丙基化反應。同時，You和Carreira分別報導了優雅的Ir催化的β-酮基羧酸酯AAA，乙烯酮縮醛6a和乙烯酮縮醛，可提供多種對映體富集的羰基化合物。
醯胺和腈不僅在有機化學中而且在生物化學和材料科學中都非常有用。然而，關於使用醯胺烯酸酯或腈的α-氨基甲酸酯作為親核試劑，幾乎沒有烯丙基化反應發生，這可能是由於極其「硬」的性質引起的副反應。例如，在對Pd催化的AAA的研究中，Hou和他的同事發現乙腈的a-碳環（在DMSO中為pKa≈31）不能與烯丙基親電試劑反應，但會與另一分子乙腈形成烯胺（Thorpe反應）。因此，乙腈的高度通用和對映選擇性烷基化仍然難以實現。乙烯基疊氮化物，即包含共軛烯烴和疊氮化物部分的分子。由於最近開發了更方便的合成方法，因此疊氮化乙烯基化學越來越受到合成化學家的關注。自從Chiba開創性的工作以來，Lewis /Brønsted促進了疊氮化乙烯和C-親電試劑（即醛，亞胺，炔丙醇，對醌甲基化物）的酸偶聯反應，並成為直接解決醯胺和腈的方法。作者設想，路易斯酸和手性過渡金屬的協同催化作用可能促進乙烯基疊氮化物和C-親電試劑的不對稱偶聯。在本文中，論證了路易斯酸通過乙烯基疊氮化物促進和Ir催化的AAA，其中將疊氮化乙烯基用作乙醯胺烯醇化物以及乙腈碳負離子替代物（Scheme 1c）。該方法代表了使用乙烯基疊氮化物合成富含對映體的醯胺和腈的第一種催化對映體選擇性催化方法。
在初步研究中，用[Ir（cod）Cl] 2（2.5 mol％），（R）-L1（10 mol％）和BF 3·Et2O（10mol％）的二氯甲烷溶液，測試了（1-疊氮基乙烯基）苯（2a）與支鏈烯丙醇或碳酸酯的對映選擇性偶聯。發現碳酸叔丁基（1-苯基烯丙基）（1a）是最佳的烯丙基親電子試劑，在15 oC下可產生40％的收率和93％ee的所需產品3aa。 通過對路易斯酸，溶劑和溫度的系統優化，獲得了可喜的結果（entry 1，Table 1）.然後，作者將注意力轉向鹽的影響研究，以試圖加快中間π-烯丙基銥配合物的異構化。實際上，使用滷化物鹽作為添加劑改善了催化效率。無機鹽（例如LiCl，LiBr，ZnBr2）可提高3aa的收率，儘管會降低ee值（entries 2-5）。令人高興的是，作為添加劑的Bu4NCl或Bu4NBr顯著改善了1a的動態動力學不對稱轉化（DYKAT），以中等收率（68％和65％）提供了3aa的高對映體富集（entries 6 and 7）。通過將BF3.Et2O的負載量增加到50 mol％，並將溫度降低到10 oC，可以得到高收率（74％）和優異的對映體純度（entry 9）的3aa。2a的劑量可進一步降低至1.2當量。且沒有損失收率或ee（entry 10），表明疊氮化乙烯基是相對穩定且堅固的醯胺烯酸酯替代物。當改變手性配體或Ir催化劑前體時，反應給出較差的結果。（entries 11-13）對照實驗證實，在不存在[Ir（cod）Cl] 2，配體或路易斯酸的情況下未觀察到產物，（entries 14 and 15）表明每種催化劑的必要性。
在最佳條件下，使用2a對各種（雜）芳基取代的烯丙基醇碳酸酯進行了測試，以給出具有良好至高收率的幾乎所有產品，並且幾乎都在絕對立體化學控制下。 （Table 2）烯丙基底物上芳基的立體和電子性質對產率和對映選擇性幾乎沒有影響。帶有烷基（Me和iPr），苯基，CF3和滷素（Cl和Br）取代基的芳基單元成功地摻入了b-芳基y，d-不飽和醯胺（3ab-aj）中。通過單晶的X射線衍射確認了3aj的（R）構型。具有3，4-或2，6-二氯取代的芳基的烯丙基碳酸酯也具有反應性，以中等產率（69％和63％）和優異的ee（＞ 99％和97％）產生3ak和3al。稠合的環-（α-或b-萘基）和雜芳基（3-噻吩基或3-吲哚基）取代的烯丙基碳酸酯易於轉化為對映體純醯胺（3 am-ap）。通過以37％的收率和99％的ee合成3aq，證明了烷基取代的烯丙基親電試劑的不對稱轉化。但是，由2-苯基丁-3-烯-2-醇或2-甲基-1-苯基丙-2-烯-1-醇衍生的碳酸酯沒有反應性，這可能是由於位阻。為了深入了解乙烯基疊氮化物對烯丙基取代以及Schmidt重排過程的電子效應，對乙烯基疊氮化物的範圍進行了評估。催化耐受的是安裝在乙烯基疊氮化物α-芳基單元對位或間位的烷基，芳基，烷氧基，滷代，羰基，硝基，酯，CF3和氰基（對於3ba-3ma），但不耐受芳基上的鄰位取代基。另一方面，也測試了α-烷基或烯基取代的乙烯基疊氮化物，但是沒有反應性。
接著，將該方法用於以α-羥基丙烷-2-基取代的乙烯基疊氮化物（4）作為乙腈碳負離子替代物來合成手性腈。最初，1a和4的偶聯在Table 2的標準條件下失敗。沒有產物形成，而兩個底物均被分解（entry 1，Table 3）。然後評估路易斯酸的作用，發現鋅鹽促進了反應（entry 3、6 and 9）。強路易斯酸會分解疊氮化乙烯基以降低產率（entries 2 and 4），而弱路易斯酸則不能促進催化過程（entries 5 and 8）。最後，由ZnBr2（15 mol％）和Ir /（R）-L1（5 mol％）促進的反應，通過將其比旋光度與文獻對比(J. Org. Chem. 2018, 83, 12239-12246)，得到了對映體純的（R）-3-苯基戊-4-腈（5a）(entry 10）。
在最優化的反應條件下（ZnCl2或ZnBr2作為路易斯酸），外消旋的芳基取代的烯丙基碳酸酯陣列被有效地轉化為對映純的β-（雜）芳基戊-4-烯腈（Table 4）。烯丙基碳酸酯的芳基單元上的各種官能團，包括烷基，炔基，芳基，滷代，羰基，碳酸酯，是可以耐受的，並提供了中度到高度的對映體富集的均烯丙基（5b-5p）。具有出色ee的產量。同時，稠合的環-（α-或β-萘基）和雜芳基（3-噻吩基或3-吲哚基）取代的烯丙基碳酸酯易於轉化成幾乎對映純的腈（5q-5t）。儘管烷氧基（MeO或BnO）-芳基衍生的烯丙基碳酸酯不穩定且無法提供所需的產物，但相應的烯丙醇仍適合參與催化不對稱偶聯（將13轉化為14在Scheme 2）。據我們所知，這是不對稱合成β-取代的戊-4-烯腈的第一種催化方法，該方法難以通過其他方法製備，例如無法通過乙腈的對映選擇性烯丙基化或α，β-不飽和腈的不對稱共軛添加而獲得。
為了證明這種催化方法的實用性，對產物進行了合成轉化。（Scheme 2）通過LiAlH4還原對映體3aa，可以使用N-苯基戊-4-烯胺（6）（68％的收率，98％ee），將其進行分子內烯烴碳氨化以獲得2,3-雙取代的吡咯烷（7）具有中等產率，具有優異的立體選擇性。順序的N-烯丙基化和閉環複分解成功地將3aa轉化為七元內醯胺8，產率為57％，ee為99％。另外，證明了經由C-N鍵形成的鈀催化的3aj的分子內環化以95％的收率獲得了3,4-二氫喹啉酮（9），而沒有損害對映體過量。富含對映體的均烯丙基腈產品很容易轉變為重要的含氮結構單元。例如，對映體5a在過氧化氫和鹼的存在下進行水解，以高收率得到游離醯胺10，並保留了對映體過量。LiAlH4選擇性還原5a得到11，而不會損失ee值。同時，Ni介導的還原系統使氰基和烯基部分都能加氫，以中等收率得到12，具有出色的ee。
此外，不對稱方法已成功應用於製備有效的GluN2B抑制劑（BMS-986169），該抑制劑可用於治療重度抑鬱症。該手性分子的先前合成方法依賴於外消旋哌啶中間體的手性HPLC拆分，從而實現了第一個不對稱和形式化的合成方案。合成路線從（R）-L1 / Ir催化的烯丙基偶聯開始，由於1-（4-（苄氧基）苯基）丙-2-烯-1-醇（13）作為烯丙基親電子試劑，由於相應的碳酸烯丙酯。幸運的是，使用InCl3作為路易斯酸，催化反應順利進行，並以76％的收率得到了對映純純的烯丙基腈（14）。通過LiAlH4還原和N-Boc保護序列，以80％的收率獲得了N-Boc均烯丙基胺（15）。接著是不對稱的Sharpless二羥基化反應，然後是伯羥基的選擇性磺醯化反應，16a和16a』兩者均以中等比例（4/1）給出。可以通過柱色譜法分離混合物，以64％的產率提供期望的異構體（16a）。最後，依次進行16a的三步轉化成功獲得了高純度的對映體17。（S，S）-17的絕對構型已通過X射線衍射（CCDC 2012123）證實。
機理的驗證：（Scheme 3）在路易斯酸（即BF3·OEt2或Zn（II）鹽）存在下，手性Ir（I）絡合物通過氧化加成反應生成烯丙基碳酸酯（1a），形成Ir（III）中間體（I）和[LA-OtBu]-。 I和疊氮化乙烯基的對映體選擇性C-C鍵偶聯隨後產生對映體富集的亞氨基重氮離子（II）。當在α位帶有2-羥基丙烷-2-基時（即從4開始），中間體Ⅱ經歷斷裂過程得到5a。當R為苯基時，1,2-苯基遷移（Schmidt rearrangement）導致高反應性的腈離子（III），後者立即被[LA-OtBu]-捕獲，形成亞氨酸叔丁酯（IV）或直接水解為醯胺產物。對反應系統的高解析度質譜（HRMS）研究表明，與亞氨酸酯中間體IV和質子匹配的主要物質。對照實驗表明，痕量的水可能會導致亞氨基重氮中間體II的直接水解而導致生成酮產物（3a'）(Chart 1)。這些結果表明，在α-芳族取代的乙烯基疊氮化物與碳酸烯丙基叔丁酯的偶聯反應中，通過施密特重排/醇解途徑獲得了所需的醯胺產物。
總之，在過渡金屬催化的偶合反應中，首次發現了疊氮化乙烯，相當於乙醯胺烯醇鹽和乙腈碳負離子。醯胺/腈部分和手性中心是在一個步驟中同時生成的。通過轉化為幾個藥物核心，包括手性吡咯烷和哌啶（BMS-986169的關鍵中間體），證明了產品的實用性。初步證據表明，腈離子（IV）被烷氧基（即-OtBu）捕獲 路線到所需的醯胺產品。該方法極大地補充了乙烯基疊氮化物的催化不對稱烷基化反應。
Title:Highly Enantioselective Iridium-Catalyzed Coupling Reaction of VinylAzides and Racemic Allylic Carbonates
DOI:10.1021/jacs.0c01766