烯烴的不對稱滷官能化是一種有效的合成手性滷化物的方法，具有潛在的應用價值。在該合成過程中，烯烴到烯烴轉移的過程和β-滷代碳正離子介導的途徑是影響立體選擇性的主要因素。因此，科研人員重點研究分子內不對稱滷環化反應。
近日，德國柏林自由大學的Mathias Christmann教授課題組提出，利用手性磷酸做催化劑，酯類化合物的氧原子進攻滷鎓離子，水作為親核試劑進攻酯羰基的合成方法，製備出環狀半原酸酯中間體，中間體裂解得到目標產物對映體溴醇（Figure 1a）。相關文章以」Synthesis of Enantioenriched Bromohydrins via Divergent Reactions of Racemic Intermediates from Anchimeric Oxygen Borrowing」為題發表於J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b06432）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
在實驗初期，作者以N-溴代琥珀醯亞胺（NBS）為溴陽離子源對底物1t進行了測試。反應使用10 mol%的手性磷酸C1（CPA）為催化劑，且只添加了2.0當量的水，以良好的ee值得到2t和3t的混合物。有趣的是，作者用Et3N處理3t，使其發生分子內醯基轉移，得到ent-2t（Figure 1b）。產率與ee值的關係表明了外消旋混合物（RRM）發生了區域發散反應。
為了篩選良好的酯輔助基團，作者使用C1作為催化劑，芳香基作為研究部位，探索空間和電子變化的影響（Table 1）。結果表明，芳基對位有供電子甲氧基取代時反應活性增加，而2,6-二取代基使反應活性顯著降低（entries 5, 9）。這些結果與環狀半原酸酯中間體的存在相一致，並暗示其參與了反應的決速步驟。最重要的是，3位和5位取代基的空間位阻增加對ee值有積極的影響（tBu>Ph>iPr>OMe），其中二叔丁基取代物得到的目標產物ee值最高（entry 13）。最終，作者以3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯甲醯酯為輔助基，CPA C5為催化劑，CH2Cl2為溶劑，以優異的收率和高ee值得到了2和3（entry 14）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者考察了反應的底物範圍（Table 2）。苯環上對位或間位含有各種取代基的肉桂酯都能使反應順利進行，並得到高收率、高ee值的目標產物 （entries 1−8）。值得注意的是，對位取代基的電子性質影響了反應速率，類似於輔助基團中的取代基效應。這證明了烯烴滷化和半原酸酯的形成在動力學上都是相關的。鄰位取代苯基和1-萘基衍生物也同樣適用於該反應（entries 9−11）。之後，作者對高烯丙基酯底物進行了考察，發現該類化合物均能順利轉化（entries 13−18）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
最後，作者提出反應的基本原理（Figure 2）。反應的整個過程可以分為兩個催化階段，在第一階段（非對映選擇性溴環化），CPA通過活化NBS催化溴環化，水作親核試劑進攻羰基碳，得到相應的具有優良非對映立體選擇性的環狀半原酸酯（INT和ent-INT）。第二階段（外消旋混合物的區域發散反應），在手性質子酸的催化下，半原酸酯對映體可以摺疊成不同的異構體。作者認為，目標產物的選擇性是由於每種對映體不同氧原子的活化引起的。一些INT可能通過路徑C裂解，生成少量的ent-3。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結：作者提出手性磷酸催化外消旋中間體的溴環化/區域發散反應。該方法以易合成的烯烴、NBS、水為反應物，實現了烯烴的不對稱滷官能化，且適用於不同類型的烯烴。
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