過渡金屬催化的不對稱烯丙位取代是對映選擇性構建C-C和C-X（X=O、S、N等）鍵的有效手段。然而，區域/對映選擇性控制和底物範圍等問題依然使其具有挑戰性，簡單烷基取代的消旋烯丙基底物的反應尚未得到廣泛開發。最近，Krische課題組利用其π-烯丙基銥C,O-苯甲酸鹽催化劑僅實現了脂肪胺和吲哚的高度區域和對映選擇性烯丙基化。因此，化學家們仍需開發新的催化體系以實現簡單烷基取代的烯丙基底物的不對稱烯丙位取代。
儘管偶有鈷催化烯丙位取代的報導，但其產物多為線性產物（Scheme 1，a）。在上海交通大學李長坤特別研究員課題組報導鈷催化的β-酮酯的不對稱反向異戊烯化之前，鈷催化的高度支鏈和對映選擇性烯丙位取代迄今尚未報導（Scheme 1，b）。最近，Matsunaga和Kojima等人開發了鈷催化的碳酸烯丙酯及其他衍生物的烯丙基化在非不對稱版本中具有高度支鏈選擇性（Scheme 1，c）。近日，李長坤課題組首次報導了用苯胺和脂肪胺衍生物進行的鈷催化的高度區域和對映選擇性烯丙位胺化，可以優良的收率以及優異的支鏈選擇性和對映選擇性構建烯丙胺，並且該方法對中性條件下的外消旋支鏈和直鏈（Z和E）烯丙基底物均有效（Scheme 1，d），該成果發表於近期J. Am. Chem. Soc.（DOI：10.1021/jacs.9b06035）。
首先，在Co(BF4)2和三齒手性配體原位形成的鈷催化劑條件下，作者以外消旋碳酸烯丙基甲基酯1a和苯胺2a作為模型底物開始了研究（Table 1）。當用Pybox配體L1時，未發生反應；而室溫下，當鋅粉作為還原劑與雙噁唑啉膦L2存在時，以中等收率得到預期的烯丙胺3aa，並具有優異的支鏈區域選擇性和對映選擇性（>99% ee）。為了進一步改善催化活性，作者合成了多種NPN-型配體，並發現噁唑啉環上的取代基對反應起重要作用，如含叔丁基的配體L3幾乎不反應；而用噁唑啉環上含有苯基的配體L6進行反應時，幾乎定量得到產物3aa，並具有優異的支鏈和對映選擇性。作者還發現當配體含有富電子和大位阻基團時對反應有利。因此，當用含4-MeO-3,5-t-Bu2C6H2基團的配體L10和L11時，可以高收率得到3aa。作者利用沒有剛性苯環的PN-型配體L12和NPN-型配體L13進行烯丙位胺化時，配體對反應無效。此外，利用1 mol%鈷催化劑也可以使2a完全轉化，但反應時間更長（33 h）。
在優化的反應條件下，作者利用不同取代的苯胺考察了反應的適用範圍（Scheme 2），並發現該反應可以耐受含不同電性和位阻的苯胺，並具有優異的區域和對映選擇性。在2 mol%催化劑存在下，可以實現6 mmol規模的反應並以94%的收率得到3ab（98% ee），表明該轉化可以更大規模進行。當用N-(4-氨基苯基)乙醯胺和5-氨基吲哚為底物時，也觀察到高化學選擇性，幾乎定量以高對映選擇性得到烯丙胺3ag（通過單晶X-射線衍射將其絕對構型定為R）和3ah。此外，仲胺如N-甲基苯胺和二氫吲哚也是合適的反應配偶體，可以高選擇性得到相應的烯丙胺3ai和3aj；苯肼2k也可以參與該反應得到3ak，其可轉化為N-烯丙基吲哚。
接下來，作者用各種碳酸烯丙基酯和對茴香胺2b作為模型底物考察了反應的適用範圍（Scheme 3），發現該反應對由丁-3-烯-2-醇衍生的碳酸烯丙基酯有效並以高收率（84%）和對映選擇性（97% ee）得到烯丙胺3bb。通過該方法，還可以高收率合成含苯乙基的烯丙胺3cb（＞99% ee）。通過烯丙位胺化可以引入大位阻的異丙基、異丁基和環己基，並以高收率和優異的對映選擇性得到相應的烯丙胺。此外，還可以引入通用的環丙基、游離/保護的羥基，並以高收率和高對映選擇性得到相應的烯丙胺。在其他條件相同情況下，當用含富電子的配體L11時，除了脂肪基取代的外消旋碳酸烯丙基酯，苯基取代的碳酸烯丙基酯1h也可以參與該反應得到烯丙胺3hb（收率84%，99% ee）。
隨後，作者考察了鈷催化的線性碳酸烯丙基酯的烯丙位胺化（Scheme 4），發現Z-和E-線性碳酸烯丙基甲基酯在優化條件下都不具反應活性。為了加速氧化加成步驟，作者合成了含吸電子的碳酸六氟異丙基酯4和5。當用富電子的L11作為配體時，E/Z異構體4和5的烯丙位胺化均順利反應得到相同的烯丙胺3ab，並具有優異的對映選擇性。
為了進一步擴展鈷催化的不對稱烯丙位胺化的適用範圍（Scheme 5），作者研究了脂族胺的烯丙位胺化，但在最佳條件下未發生反應，這可能是由於在鹼性脂族胺條件下金屬鈷催化劑失活所致。通過進一步優化，作者發現在其他條件相同情況下，添加20 mol% La(OTf)3可以中等收率得到烯丙基產物7ka。受線性碳酸烯丙基酯的啟發，當用富電子的L11作為配體時，含支鏈的碳酸烯丙基六氟異丙基酯1k可以實現嗎啉的完全轉化得到烯丙胺7ka（99% ee）。隨後，作者還考察了與不同脂族胺的反應。當與環仲胺如6b、6c和6d反應時，可以良好的收率和優異的對映選擇性得到相應的烯丙胺；脂肪伯胺也是合適的反應配偶體，能夠以良好的收率和高對映選擇性得到相應的烯丙胺7ke-7kg。1-苯基乙胺的兩種對映體進行反應時，也可以高非對映選擇性得到相應的烯丙胺7kh和7ki，顯示出優異的催化劑控制。不出所料，含吸電子基團如CF3的脂肪伯胺更具反應性，最終以84%的收率分離得到含CF3基團的烯丙胺7kj。
為了解鈷催化的不對稱烯丙位胺化的反應機理，作者用L8與Co(BF4)2合成得到絡合物Co(CH3CN)2(BF4)2-L8（Scheme 6）。在固態下，該絡合物呈現扭曲的方形金字塔形幾何結構，配體中三個NPN原子均與鈷中心配位，但其不能催化反應。然而，加入10 mol % Zn後，苯胺2a完全轉化，上述結果表明低氧化態鈷是活性物質。為了說明Co(I)是否是真正的活性物質，作者合成了絡合物Co(I)-L4，該絡合物呈現扭曲的四面體幾何形狀，L4中三個NPN原子再次與鈷中心配位。雖然CoI-L4本身對反應沒有活性，但加入10 mol% Zn(BF4)2後，反應順利進行並得到3aa（收率84%，99% ee）。另外，作者通過對照實驗（10 mol% Zn(BF4)2 + L6）排除了鋅催化的烯丙位胺化的可能性。這些結果表明陽離子Co(I)/NPN絡合物可能是該烯丙位胺化反應中的活性催化物質，並且Zn(II)物質對活性碳酸烯丙基酯起到Lewis酸的作用。
總結：上海交大李長坤課題組開發了一種鈷/雙噁唑啉膦催化劑體系用於具有支鏈選擇性的烯丙位取代，並且該雙噁唑啉膦在該轉化中是獨特的。在溫和的反應條件下，可以利用易得的含脂肪基取代的外消旋碳酸烯丙基酯製備具有優異對映選擇性（~99% ee）的手性烯丙胺，為構建手性烯丙胺提供了新的合成方法。