...正/郭寅龍團隊三劍合璧,實現Co催化聯烯的區域及立體選擇性硼氫化

2020-12-01 騰訊網

▎藥明康德內容團隊編輯

有機硼酸及其硼酸酯作為常見的合成砌塊在有機合成反應中具有重要的應用，這類化合物毒性低，且化學性質相對穩定，在過渡金屬催化劑的輔助下可參與一系列的偶聯反應，許多不同結構的有機硼酸（酯）已實現商品化。

▲聯烯的結構

最近，麻生明院士再次與中科院上海有機化學研究所的黃正研究員、郭寅龍研究員合作，使用PNN鉗型配體修飾的Co配合物(tBuPCNNiPr)CoCl2（2b）作為催化劑，實現了一系列單取代及1,1-二取代聯烯的高效硼氫化，最終以優異的區域及立體選擇性得到Z構型的烯丙基硼酸酯產物。相關研究工作發表在知名化學期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

▲圖片來源：參考資料[1]

相比於烯烴、炔烴及1,3-二烯等不飽和化合物的催化硼氫化過程，聯烯的硼氫化還存在很大的挑戰，主要問題在於如何有效地控制反應的區域及立體選擇性。從理論上講，聯烯發生單硼氫化可能產生6種區域異構體，進一步考慮立體異構問題則更加複雜。對於傳統無催化劑參與的硼氫化過程，反應的選擇性一般依靠底物及硼氫化試劑本身的電子特性及空間位阻差異進行控制，反應條件相對苛刻，轉化效果也不夠理想。過渡金屬催化的硼氫化過程則主要通過底物修飾特定的導向基團及選擇合適的配體來調控，相比於前者，反應效率得到明顯的改善。

2009年，美國佛羅裡達斯克裡普斯研究所（Scripps Florida）的William R. Roush教授研究團隊設計了一種手性的氫化硼烷，這種硼氫化試劑與TMSCl混合後可產生10-三甲基矽基-9-硼雙環[3.3.2]癸烷活性物種，其進一步對末端聯烯硼氫化可以得到常規方法難以構建的Z構型的烯丙基硼烷，隨後再加入醛類化合物與之反應，最終通過一鍋兩步法形成高烯丙醇產物。不過，反應具有良好的區域選擇性，但立體選擇性在大多數情況下不夠理想，並需使用化學計量的手性硼氫化試劑。

▲William R. Roush教授團隊的工作（圖片來源：參考資料[1]）

對於過渡金屬催化的過程，2013年，日本京都大學（Kyoto University）的Yasushi Tsuji教授課題組報導了Cu催化單取代末端聯烯的硼氫化，反應以雙齒膦配體CF3Ar-Xantphos與CuCl混合作為催化劑，能以良好的產率主要得到E構型的烯丙基硼酸酯產物。不過，取代基的空間位阻對產物的立體選擇性具有較大的影響，因而底物的適用範圍仍舊有限。早年，日本北海道大學的Miyaura Norio教授團隊還發現，貴金屬Pt催化劑可參與單取代聯烯的硼氫化反應，主要得到Z構型的烯丙基硼酸酯，但產物的立體選擇性仍舊隨不同結構的底物波動較大。

▲Yasushi Tsuji教授團隊與Miyaura Norio教授團隊的工作（圖片來源：參考資料[1]）

近年來，黃正研究員課題組發展了一系列PNN鉗型配體修飾的Co及Fe配合物，這類催化劑在烯烴、炔烴及聯烯等一系列不飽和化合物的氫矽烷化反應中表現出優異的催化活性。於是，作者首先以(tBuPONNiPr)FeCl2（1）作為預催化劑，NaBHEt3作為預催化劑氫來源，1,2-十一碳聯烯（3a）作為模板底物，HBPin作為硼氫化試劑，對聯烯的硼氫化過程進行初步的考察，反應形成的產物較為複雜。經過對不同PCNN鉗型配體修飾的Co及Fe配合物的篩選，他們發現(tBuPCNNiPr)FeCl2（2a）作為預催化劑，反應能以良好的產率得到Z構型的烯丙基硼酸酯4a，並伴隨著少量其他副產物形成。1與2a催化性能的差異可能來源於不同配體對Fe金屬中心配位後其空間位阻有所不同。鑑於以上結果，最終他們選擇(tBuPCNNiPr)CoCl2（2b）作為預催化劑，並增加其催化劑負載量至3 mol%，反應能以90%的1HNMR收率得到目標硼氫化產物4a，並且未觀察到其他副產物形成。

▲反應條件的篩選（圖片來源：參考資料[1]）

該方法對於不同結構的單取代聯烯均具有良好的適用性，在室溫下便可以優異的區域及立體選擇性得到多種烯丙基硼酸酯產物。反應還可以實現克量級擴大規模的合成過程，並具有良好的官能團兼容性。作者還發現，聯烯在該反應體系中的反應活性高於烯烴，因而當底物中同時存在烯基和聯烯基時，可實現選擇性官能化。除此之外，1,1-二取代的聯烯同樣可在該催化體系下以良好的產率形成烯丙基硼酸酯，產物的立體選擇性取決於兩個取代基空間位阻的差異。

▲底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[1]）

根據以往Co催化硼氫化反應的工作，作者提出了兩種可能的反應機理。第一種假設涉及預催化劑2b與NaBHEt3混合形成氫化Co(I)活性物種Int 1，其與聯烯3a末端C=C雙鍵從位阻較小的一側配位，得到Int 2-A。隨後氫化Co(I)對C=C雙鍵插入，形成Z構型的烯丙基鈷中間體Int 3-A。該中間體進一步與HBPin發生轉金屬化（或氧化加成/還原消除）得到烯丙基硼酸酯產物Z-4a，並重生催化活性物種Int 1。第二種機理中氫化Co(I)活性物種Int 1先與HBPin作用形成Co(I)-BPin中間體Int 1'，Int 1'進一步參與配位、插入過程得到烯基鈷中間體Int 3'，其與HBPin反應形成最終產物，完成催化循環。

▲可能的反應機理（圖片來源：參考資料[1]）

為此，郭寅龍研究員通過溶劑輔助電噴霧電離質譜（SAESI-MS）及其與質譜聯用（SAESI-MS/MS）的分析手段對反應的活性中間體進行鑑定，證實了催化過程中形成了氫化Co(I)活性物種Int 1與Z構型的烯丙基鈷中間體Int 3-A，由此說明第一種反應途徑更加合理。

▲SAESI-MS及SAESI-MS/MS分析（圖片來源：參考資料[1]）

如此看來，PNN鉗型配體修飾的過渡金屬配合物在催化硼氫化反應中也具有出色的表現，我們期待該類催化劑在其他類型的反應中發揮更大的功用。

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