理化所吳驪珠院士課題組JACS: 可見光催化下獲得雜芳胺

中科院理化所吳驪珠院士長期致力於光化學轉換的研究，在光化學合成與技術方面開創了"放氫交叉偶聯反應"（CCHE），完成了一系列具有重要合成價值的精細化學品和藥物中間體的光化學合成。芳胺尤其是雜芳胺骨架結構廣泛存在於大宗化學品、醫藥、天然產物和合成材料中。因此，構築C-N鍵製備芳香胺已成為學術界和工業界進行的前五大反應之一。近期，該課題組在可見光催化下實現了胺、羥胺和肼與雜芳基腈的偶聯得到雜芳胺，其成果發表在J. Am. Chem. Soc.（DOI：10.1021/jacs.0c07600）上。

早在1900年代，人們發現了以過渡金屬催化實現胺和芳基滷化物（或擬滷化物）的偶聯。包括Ullmann，Buchwald-Hartwig和Chan-Lam在內的交叉偶聯反應使這一領域發生了革命性的變化，通過過渡金屬催化構築C-N鍵來獲得芳香胺。

通過對金屬和配體的合理選擇以及光、電的輔助作用，實現了高效選擇性的偶聯，這些方法需要經過氧化加成或金屬催化劑轉化。產品中不可避免的有毒和貴的金屬殘留物，這仍然是一個長期的挑戰。

無金屬反應能解決這些問題，最近的研究表明，單電子轉移自由基胺化是一種很有前途的替代方法（Figure 1a），即芳烴氧化提供自由基陽離子，然後是胺親核進攻（適用於富電子苯環）或胺活化生成N-自由基，隨後對芳香環親電加成。

Morrocci等人於1992年發現在紫外光照射下胺與雜環硝基化合物可以偶聯，儘管反應性和選擇性差。迄今為止在可見光下，胺和雜環滷化物（或擬滷化物）的有效自由基C-N交叉偶聯仍是難以實現的。近日，理化所吳驪珠院士課題組在可見光催化下實現了這一反應，成果發表在J. Am. Chem. Soc.（DOI：10.1021/jacs.0c07600）

受過渡金屬催化的雙電子效應的啟發（Figure 1b），作者假設，只有光催化劑可以通過單電子轉移發展出一種通用的、補充性的C-N鍵構築方法。如Figure 1b所示，可見光誘導單電子轉移胺被氧化成為銨基陽離子（RNH+▪）和光催化劑自由基陰離子（PC-▪）。另一方面，芳基滷化物（或擬滷化物）可通過光催化劑自由基陰離子（PC-▪）還原為芳烴自由基陰離子（A- ▪）並同時再生成光催化劑PC。無論是在電子供體（還原劑）所經歷的還原淬滅過程還是電子受體（氧化劑）所經歷的氧化淬滅過程生成的自由基陽離子或者自由基陰離子後續均表現出豐富的反應性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了研究自由基-自由基偶聯的可能性，作者選擇容易獲得的N-甲基苯胺1a和4-氰基吡啶1b作為模型底物，3DPAFIPN作為無金屬光催化劑在可見光催化下實現了1a和1b的偶聯生成目標產物1c（Figure 3）。由於1a與1b偶聯，會生成消除產物HCN，需要用鹼中和，作者篩選了一系列的鹼，發現三乙烯二胺（DABCO）和2,6-二甲基吡啶的加入幾乎可以定量的得到偶聯產物。不同於2,6-二甲基吡啶，DABCO同作為三級胺不僅能夠原位中和HCN而且對於激發態的光催化劑PC*有和底物1a相同的作用。控制實驗、自由基捕獲和光物理實驗都表明這一反應是一個無金屬參與的光催化單電子轉移的自由基-自由基偶聯反應。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了說明這一反應的普遍性，作者研究了胺和雜芳腈的不同取代。對Scheme 1所示結果的分析可得出以下結論：

a）發現各種雜環化合物（1c-16c）均能適用於此反應。等量的1a和11b可以在克級規模下得到90%的產物11c（1.05 g），這為進一步的實際應用奠定了基礎。

b）以1-氰基異喹啉11b為反應底物，具有活性α-氨基C-H的二級芳胺表現出很強的選擇性，可以獲得高收率的N-芳基化產物（17c-32c）。

c） 類似於二級芳胺，一級芳胺也表現出很強的反應性。兩個電子供體和取代基對轉化效率影響不大（33c-40c，>85%）。

d） 作為對於氧化活性較小的脂肪胺，環狀和非環狀的二級胺以中等產率適用於該反應（42c-49c）。

e） 特別值得注意的是，當存在其它競爭性氮原子（50c-58c）時，該方法對芳基胺化反應具有較高的選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了擴大合成應用，作者探討了羥胺和肼的反應性。兩種底物均表現出與雜芳基腈良好的偶聯反應性（Scheme 2）。對於羥胺底物，雖然鄰甲基、苄基和苯基取代以很低的產率轉化為一級雜芳胺（59c），但在氮原子上引入烷基可獲得滿意的反應活性。各種次級N-烷基取代反應物（60a-69a），表現出良好的耐受性，且產率適中。對於肼，芳基上取代基的變化仍可保持良好的選擇性獲得相對應的雜芳胺產物（33c-40c）。

更有趣的是，烷基肼在該體系（64c、67c、74c）中也能很好地耐受腈類，1-氰基異喹啉和2-氰基喹啉適用於羥胺（70c-73c）和肼（75c-80c）。與Scheme1中的底物相比，芳基肼和2-氰基嘧啶和3-氰基噠嗪反應時表現出更高的反應活性，在50%（77c）和35%（78c）產率下得到相應的產物。甚至噻唑-2-甲腈和5-氮雜吲哚-4-甲腈，在Scheme 1中是惰性的，也能在此條件下反應（79c，80c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

因為有59%的小分子藥物含有至少一個N-雜環，作者還對該反應在具有生物活性分子的後期修飾做了評估。如Scheme 2所示，氨魯米特，甾體生成抑制劑，可選擇性地插入異喹啉片段得到產物81c，收率53%。4-氨基苯基-D-半乳吡喃糖苷糖苷，能以35%的收率得到理想的產物82c。另外兩種生物活性分子也表現出良好的反應性，產率分別為56%（83c）和45%（84c）。這些實例進一步證明了這種無金屬胺化策略在醫藥領域的合成前景。

總結：理化所吳驪珠院士課題組設計了一個在可見光催化下通過單電子轉移獲得雜芳胺的策略，該策略繞過了過渡金屬催化胺化反應需要在反應體系中加入氧化劑和還原劑的要求。以自由基-自由基交叉偶聯途徑提供了一個簡便普適的構築C-N鍵合成雜芳胺的全新方法。