廉價FeCl3作為催化劑實現芳香烴間位C-H鍵胺化

2020-12-05 騰訊網

▎藥明康德內容團隊編輯

芳香胺結構在藥物活性分子中廣泛存在，根據諾華生物醫學研究所對1976年至2015年間超過20萬個藥物相關的美國專利的分析，40年間藥物化學家使用最多的一類反應為雜原子的烷基化和芳基化，N-芳基化反應在近20年來呈現上升趨勢。實現芳基C-N鍵偶聯的方法很多，其中過渡金屬催化芳香烴C-H鍵的直接胺化反應在近年來得到了迅速的發展。相比於其他手段，C-H鍵胺化無需對芳香烴底物進行預官能化，原子及步驟經濟性更加理想，但由於芳香烴不同位點的C-H鍵常常具有相似的反應活性，如何實現區域選擇性C-H鍵官能化便成為人們需要思考的問題。

▲40年間藥物相關的美國專利中藥物化學家常用的反應類型（圖片來源：參考資料[1]）

▲不同雜原子烷基化和芳基化反應使用頻率的發展趨勢（圖片來源：參考資料[1]）

其中一種解決方案是在底物分子中修飾合適的導向基團（DG），這類基團與過渡金屬催化劑配位後，以特定的空間構型拉近過渡金屬中心與底物分子中目標C-H鍵的距離，形成相對穩定的金屬雜五元或六元環活性中間體，這種誘導作用勝過底物本身電子及空間特性對區域選擇性的影響，由此實現C-H鍵選擇性胺化。導向基團大多誘導鄰位C-H鍵活化，相比之下，受空間及幾何構型的影響，間位C-H鍵活化更加具有挑戰性。

最近，美國德克薩斯大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的John R. Falck教授研究團隊利用廉價易得的FeCl3作為催化劑，實現了一系列2-吡啶甲酸苄酯芳基間位C-H鍵的胺化。相關研究工作發表在知名化學期刊J. Am. Chem. Soc.上。

▲Fe催化2-吡啶甲酸苄酯芳基間位C-H鍵的胺化（圖片來源：參考資料[2]）

此前，美國斯克裡普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的餘金權教授團隊、芝加哥大學（University of Chicago）的董廣彬教授團隊分別基於Catellani反應，藉助Pd/降冰片烯催化體系實現了芳香烴間位C-H鍵的烷基化及芳基化。餘金權教授還設計了U型模板配體作為導向基團實現了芳香烴間位C-H鍵的烯基化。除此之外，德國哥廷根大學（Georg-August-Universit t）的Lutz Ackermann教授課題組還設計了雙羧酸Ru(II)配合物作為催化劑，完成了芳香亞胺的間位C-H鍵烷基化。

儘管芳香烴間位C-H鍵官能化反應取得了以上進展，但胺化過程鮮有報導，目前僅餘金權教授團隊在2016年報導了一項芳香烴間位C-H鍵親電胺化的工作。反應依舊使用Pd/降冰片烯催化體系，並藉助氨基進行保護基修飾的3-氨基-2-羥基吡啶作為配體完成了以上過程，但反應以DCM作為溶劑，並加熱至100 ℃，由此需要在密閉壓力體系中進行。除此之外，C-H鍵胺化後還需在酸性加熱條件下消除導向基團，限制了底物的適用範圍。

▲Pd/降冰片烯催化體系實現芳香烴間位C-H鍵的胺化（圖片來源：參考資料[2]）

2016年，John R. Falck教授研究團隊利用雙核銠配合物Rh2(esp)2（Du Bois』 catalyst）作為催化劑，芳基磺醯胺修飾的羥胺作為胺源，實現了一系列單環及稠環芳香烴的C-H鍵親電胺化。2019年，他們又進一步以羥胺-O-磺酸（HOSA）作為胺源，發展了Cu催化芳香胺的C-H鍵親電胺化及烯烴的氮雜環丙烷化。基於以往的研究工作，他們認為以吡啶作為導向基團，適當調整其邊臂的長度可能會實現芳香烴間位C-H鍵的親電胺化，最終成功設計了Fe催化體系。

作者首先以2-吡啶甲酸苄酯（1）作為模板底物，HOSA作為親電胺源，考察了一系列常見的過渡金屬催化劑參與反應的效果。他們發現，使用FeCl3作為催化劑可以得到最佳的反應結果，此時只觀測到間位C-H鍵胺化的產物2。作者進一步對反應使用的溶劑、鹼、反應溫度及時間進行優化，最終確定了反應條件為：HFIP作為溶劑，Et3N作為鹼，反應在室溫下進行10 h。相比之下，對於其他含氮導向基團如1H-吡咯-2-甲酸酯、(S)-N-甲基-脯氨酸酯、2-吡啶乙酸酯、2-（二甲氨基）苯甲酸酯、1-異喹啉甲酸酯，僅1-異喹啉甲酸酯作為導向基團可以達到與2-吡啶甲酸酯相似的效果，但考慮到成本因素，宜選擇2-吡啶甲酸酯。2-吡啶甲酸酯在K2CO3作為鹼、MeOH/H2O作為混合溶劑的情況下，室溫便可輕鬆消除，意味著體系可與更多的敏感官能團兼容。

▲反應條件的優化（圖片來源：參考資料[2]）

該方法對於大多數2-吡啶甲酸苄酯類底物均具有良好的適用性，部分非對稱結構的底物參與反應可產生兩種間位C-H鍵胺化的區域異構體。其他芳香烴C-H鍵胺化反應會明顯受到底物取代基空間位阻的影響，相比之下，該反應受到這種因素的影響更小。反應不僅適用於簡單結構的分子，同樣可實現複雜結構藥物分子芳基間位C-H鍵的胺化。當導向基團的邊臂增長，使用2-吡啶甲酸苯乙酯、苯丙酯類底物參與反應時，對位C-H鍵胺化產物的比例增加，由此也體現了導向基團邊臂的調控對反應選擇性的重要影響。

▲底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[2]）

他們還設計了動力學同位素效應（KIE）實驗，證實了該反應中C-H鍵斷裂不是決速步驟。反應可能通過親電芳香取代（SEAr）途徑進行。

▲動力學同位素效應（KIE）實驗（圖片來源：參考資料[2]）

傳統的SEAr反應通常涉及較為苛刻的反應條件，並且以芳基對位及鄰位取代產物為主。而John R. Falck教授則以2-吡啶甲酸酯作為導向基團，改變了這類反應的區域選擇性。第一行過渡金屬鹽FeCl3與吡啶甲酸均廉價易得，十分適合擴大規模的合成過程。我們期待這種方法在藥物研發及生產中得到切實的應用。

圖片來源：Pixabay

參考資料

[1] Nadine Schneider et al., (2016). Big Data from Pharmaceutical Patents: A Computational Analysis of Medicinal Chemists』 Bread and Butter. J. Med. Chem., DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00153

[2] Raghunath Reddy Anugu et al., (2020). Picolinate Directed Arene meta-C-H Amination via FeCl3 Catalysis. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b13753

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