M.C.White組《自然》:雜環化合物的選擇性α-C-H鍵氧化甲基化

2020-11-28 騰訊網

▎藥明康德內容團隊編輯

甲基在生物活性分子中普遍存在，根據美國亞利桑那大學J n Njar arson教授團隊統計的「2018年全球前200位的藥品」，一半以上的藥物分子至少包含一個甲基基團。甲基化反應在糖、多肽、核酸、生物鹼以及藥物分子的結構修飾中得到廣泛的研究。在設計候選藥物時，甲基化修飾通常用來改善藥物分子的生物活性及物理特性。除此之外，甲基化過程還能改變候選藥物分子的溶解度、提高藥物分子的脫靶選擇性，甚至還可以將激動劑轉變為拮抗劑等。而在生命科學領域，DNA、RNA的甲基化修飾在基因編輯及調控、疾病診斷等方面發揮重要的作用。

以下列舉了幾種甲基化藥物，有時人們會在藥物的代謝熱點附近修飾甲基，例如臨床用於治療高膽固醇血症、冠心病的藥物simvastatin，其側鏈酯基α位修飾另一個甲基後，受位阻效應影響，代謝速率有所降低，因而可延長其半衰期，增加藥物作用時間。相反，如果候選藥物的半衰期過長，人們可能通過甲基化引入新的代謝熱點縮短其半衰期。

▲甲基化修飾（加重部分）對候選藥物分子的藥效優化（圖片來源：參考資料[1]）

研究表明，藥物分子中鄰近雜原子的位點（如α位）引入甲基通常可以顯著改變其藥物活性，最為簡單高效的方法是直接對相應位點的C-H鍵進行甲基化，而有效控制反應的區域選擇性成為必須解決的關鍵問題。基於以往發展的甲基化反應，甲基往往需要在合成前期引入目標分子中，目前尚無通用的手段可以實現複雜結構分子的後期修飾。這也便意味著很多母體化合物引入甲基需要從頭合成，由此降低了藥物研發中藥物分子甲基化的效率。

最近，美國伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校（University of Illinois, Urbana）的M. Christina White教授研究團隊利用以往設計的Mn催化劑Mn(CF3PDP)(MeCN)2(SbF6)2（1），實現了多種不同氮、氧雜環化合物的α-C(sp3)-H鍵選擇性甲基化。該方法不僅適用於簡單結構的底物，還可用於複雜結構分子的後期修飾。相關工作發表在頂級學術期刊Nature上。

▲圖片來源：參考資料[2]

近年來，氮、氧等雜環化合物C(sp3)-H鍵烷基化反應的研究取得了顯著的進展。雜環化合物通常作為親核試劑與烷基親電試劑偶聯，後者具有良好的底物適用性。相比之下，前者的適用範圍則相對有限。以甲基化反應為例，簡單的氮雜環化合物可以順利實現特定位點的C(sp3)-H鍵烷基化，但當底物結構較為複雜或包含敏感的官能團時，反應效果往往不夠理想。

M. Christina White教授團隊提出了一種新的甲基化策略：首先在氮、氧雜環化合物的α位引入羥基，隨後將其轉化為相應的亞銨或氧鎓中間體，此時α位具有較強的親電活性，便可順利與親核甲基化試劑反應得到最終產物。但設計這一過程存在以下問題：目前，人們已發展了一些方法實現雜環化合物的α-C(sp3)-H鍵羥基化，但大多數工作中結構複雜的底物分子參與反應化學及區域選擇性較差。氮、氧雜環化合物α位氧化羥基化形成相應的半胺醛或半縮醛後，受超共軛活化作用的影響，羥基常常會進一步氧化為羰基，因而還需要額外的還原過程。此外，半胺醛或半縮醛還可能發生消除等副反應。

▲甲基化反應的設計思路及面臨的挑戰（圖片來源：參考資料[2]）

2019年，該團隊利用Mn催化劑1實現了芳香烴分子中非活潑亞甲基C(sp3)-H鍵的高選擇性羥基化。反應具有良好的官能團兼容性，C(sp3)-H鍵發生氧化時芳香環中的C(sp2)-H鍵不會受到明顯的影響。不過，該方法僅適用於貧電子芳香烴，電中性或富電子芳香烴及部分雜芳香烴參與反應時效果仍需要改善。作者設想將這一催化體系用於雜環化合物的α-C(sp3)-H鍵羥基化。於是，他們首先以芳基化的γ-內醯胺2作為模板底物，10 mol%的1作為催化劑，5當量的H2O2作為氧化劑，15當量的AcOH作為添加劑，反應得到大量羥基氧化為酮羰基的產物4b；降低催化劑的負載量（0.5 mol%）與H2O2的用量（2當量），反應能以良好的收率得到相應的羥基化產物，羥基不會發生進一步氧化。他們進一步選擇DAST或BF3·OEt2作為羥基的活化試劑，促進C-O鍵斷裂形成相應的亞銨中間體。AlMe3作為親核甲基化試劑親核活性適中，可兼容其他親電活性較高的官能團，加上Al原子具有一定的Lewis酸性，同樣可輔助C-O鍵斷裂。最終，作者以理想的收率得到目標甲基化產物，其他副反應途徑得到了最大程度的抑制。

▲反應條件的篩選（圖片來源：參考資料[2]）

這種甲基化方法對於內醯胺、噁唑烷酮、吡咯烷酮、哌啶等十餘種氮、氧雜環類化合物均具有良好的適用性，相應的結構在藥物分子中十分常見。反應擴大至克量級規模也不會對產率及選擇性帶來明顯的影響。而使用AlEt3作為乙基化試劑時，同樣可以實現相應底物的乙基化。

▲雜環底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[2]）

該反應還可用於天然產物及複雜結構藥物分子的後期修飾，大部分情況下均能良好的產率及選擇性得到α-甲基化的產物。

▲複雜結構分子的後期甲基化修飾（圖片來源：參考資料[2]）

如此看來，Mn催化劑1在多種C(sp3)-H鍵的選擇性官能化中可以發揮獨特的功效，期待其在其他類型的反應同樣能發光發熱。

題圖來源：伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校官網

參考資料

[1] Heike Sch nherr et al., (2013). Profound methyl effects in drug discovery and a call for new C-H methylation reactions. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201303207

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